脂质管理预防动脉粥样硬化性心血管疾病(完整版)

脂质管理预防动脉粥样硬化性心血管疾病（完整版）控制血清胆固醇水平已成为预防心血管事件的中心目标。目前使用的有效治疗方法，主要针对反映在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-c）和甘油三酯（TG）水平中的载脂蛋白B相关的脂蛋白。美国心脏病学会-美国心脏协会（ACC-AHA）最近提出的胆固醇管理指南于2018年出版。2019年，ACC-AHA发布了心血管疾病一级预防指南，并将2018年胆固醇管理指南中的风险评估和脂质管理建议进行了推广。根据这些新指南和其他治疗方面的最新进展，本文就目前控制血脂水平预防动脉粥样硬化性心血管疾病的方法进行了总结。一、生活方式管理管理血清胆固醇的基础是在人类的整个生命过程中坚持促进健康的生活方式（包括饮食）。即使是那些具有可增加冠心病风险的基因的人，也可以通过改变生活方式将其风险降低50%。保持正常的体重和血糖水平，减少单糖和精制碳水化合物的摄入，增加体力活动，都能改善血脂水平，提供其他有益健康的益处，无论是否推荐药物治疗，都应采取这些措施。二、一级预防中的脂质管理作为指导治疗决策的起点，2018年和2019年指南建议使用ACC–AHA风险计算器来估计10年内动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。该计算器适用于40至75岁的成年人，他们没有糖尿病，LDL胆固醇水平为70mg/dl（1.8mmol/l）或更高，但低于190mg/dl（4.9mmol/l）。风险评估后，患者可根据其10年患病风险进行分类：低风险（5%）、临界风险（5至7.5%）、中等风险（7.5至20%）或高风险（20%）。对于大多数患病风险较低的患者来说，仅仅加强生活方式的改变往往就足够了。对于高危人群，建议在采用健康生活方式的同时，使用高强度他汀类药物将LDL-c水平降低50%或更多。对于中等风险人群，建议在采用健康生活方式的同时，开始使用中等强度的他汀类药物，将LDL-c水平降低30%或更多。风险增加因素的存在有利于中等风险患者开始或强化他汀类药物治疗，并证明在有临界风险的成人中开始治疗是合理的。这些风险增加因素包括先兆子痫病史、早期更年期、风湿病、人类免疫缺陷病毒感染、早发冠心病家族史、南亚血统、慢性肾病、持续升高的TG水平、低踝臂指数，高敏C反应蛋白、脂蛋白（a）或载脂蛋白B水平升高。2018年和2019年的ACC-AHA指南承认，对于10年内动脉粥样硬化性心血管疾病风险在5%到20%之间的患者，脂质药物治疗的益处仍然不确定。在中等风险患者和选择的疾病临界风险患者中，通过计算机断层扫描评估冠状动脉钙积分（不使用对比剂）来测量动脉粥样硬化负荷可能是合理的，以进一步提高或降低风险估计。他汀类药物通常推荐用于冠状动脉钙评分为100分或更高，或其年龄、性别和种族在75%或更高风险的人群。他汀类药物也应考虑用于1-99分的人群，尤其是55岁或55岁以上的人群。另一方面，冠状动脉钙评分为0可确定在10年内事件发生率预计远低于7.5%的人群。对于这类患者，他汀类药物治疗可能会被暂停或推迟(吸烟患者和家族性高胆固醇血症患者除外)对于40岁以下的成人或40-59岁的患者，其10年患病风险低于7.5%，可以考虑终生心血管风险的评估，以便于临床医生和患者之间讨论风险，并强调努力维持健康生活方式的价值。在75岁以上的患者的治疗中，他汀类药物的使用应考虑到在患者的共存条件、预期寿命和偏好等因素的共同决策过程中。总之，在临床医生和患者之间讨论风险的背景下，考虑到风险增加因素和冠状动脉钙评分（如果评估），2018年和2019年的ACC-AHA指南允许在动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防中就脂质管理作出个性化的治疗决定。三、严重高胆固醇血症或糖尿病的一级预防对于患有严重原发性高胆固醇血症（LDL-c水平≥190mg/dl）的患者，家族性高胆固醇血症的可能性增加，无需计算动脉粥样硬化性心血管疾病的10年风险；建议治疗以减轻疾病的重大终生风险。推荐使用高强度的他汀类药物（或最大耐受剂量）。如果LDL胆固醇水平仍保持在≧100mg/dl（2.6mmol/l），那么考虑用依折麦布治疗是合理的，或者加用一种前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9（PCSK9）抑制剂，或两者均使用。对于40至75岁的糖尿病患者，LDL-c水平≧70mg/dl，也不需要计算10年的风险。建议使用中等强度的他汀类药物。对于糖尿病患者，由于多种危险因素导致动脉粥样硬化性心血管疾病的风险更高，合理的做法是开一种高强度的他汀类药物，使LDL-c水平降低50%或更多。四、二级预防中的脂质管理对于患有临床动脉粥样硬化性心血管疾病的75岁或以下的患者，使用高强度他汀类药物（或最大耐受剂量），LDL胆固醇水平应降低至少50%。如果LDL胆固醇水平保持在≧70mg/dl的最大耐受剂量的他汀类药物治疗，添加依折麦布可能是合理的。如果LDL-c水平仍为≧70mg/dl，则可添加PCSK9抑制剂。对于75岁或以上的患者，开始或继续使用中等强度或高强度他汀类药物是合理的。在有可能受到多药和药代动力学改变的不良影响的患者中，可能需要减少他汀类药物的剂量。五、降脂药物综述1.他汀：他汀类药物仍然是降低LDL-c水平的主要药物疗法。他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的竞争性抑制剂，影响胆固醇合成的速率控制步骤。抑制HMG-CoA还原酶导致肝脏LDL受体表达增加，LDL从循环中清除增加。随机对照试验的荟萃分析表明，每降低39mg/dl（1.0mmol/l）的LDL-c水平，他汀类药物可使心血管事件和全因死亡率分别降低22%和10%。更大强度的他汀类药物治疗可以减少主要的心血管不良事件，比低强化的药物治疗高15%。专门针对一级预防的试验报告了致死性或非致死性动脉粥样硬化性心血管疾病事件的相似且显著的相对减少。对于绝大多数使用他汀类药物的患者来说，益处大于风险。严重的肌肉损伤，包括横纹肌溶解症，与他汀类药物相关的风险非常低（＜0.1%），严重肝损伤的风险甚至更低（约0.001%）。每年0.2%的糖尿病风险略有增加（取决于患者的糖尿病基线风险），但他汀类药物的益处通常也大于糖尿病患者的风险。关于与他汀类药物相关的肌痛程度存在争议。在盲法随机试验中，肌痛的发生率很低，尽管这些试验通常有一个筛选副作用的阶段。在临床实践中，肌痛的发生率更高，但仍不确定报告的症状是否真正归因于他汀类药物或“nocebo”效应，在这种效应中，患者可能会感觉到药物的副作用，而这些副作用实际上是由预期的副作用引起的。一旦开始使用，他汀类药物一般应长期使用。第二年、第三年和第四年的收益比第一年大。2.依折麦布：依折麦布阻断Niemann-PickC1样胆固醇转移蛋白抑制肠道和胆汁胆固醇吸收，导致肝脏LDL受体表达增加。依折麦布用于那些服用他汀类药物有不可接受的副作用、有严重的原发性高胆固醇血症、或在服用最大耐受剂量的他汀类药物时LDL胆固醇水平下降不足的患者。因为没有试验结果显示依折麦布单独使用时有益处，那些因为他汀类药物耐受不良而服用依折麦布的患者应该继续服用最大耐受剂量的他汀类药物。3.PCSK9抑制剂PCSK9中的功能获得型突变是家族性高胆固醇血症的原因。而且，与不具有功能丧失型突变的人相比，具有功能丧失型突变的人拥有一种基因表型，表现为更低的LDL-c水平和更低冠心病的风险。PCSK9酶与LDL受体结合，促进其肝内降解。PCSK9抑制剂是皮下注射的单克隆抗体，可使PCSK9酶失活，进而增加肝细胞LDL受体的可用性，从而促进从肝细胞中清除LDL胆固醇。其结果是LDL胆固醇水平急剧降低，接近60%。PCSK9抑制剂依洛优单抗也降低平均脂蛋白（a）水平27%。PCKS9抑制剂用于高危患者（二级预防或严重原发性高胆固醇血症），这些患者对他汀类药物产生不良反应，或在服用他汀类药物和依折麦布的最大耐受剂量时LDL胆固醇水平降低不足。LDL-c水平降低与心血管风险降低之间似乎存在线性关系，即使LDL-c值低于10mg/dl（0.3mmol/l），也没有发现与极低的LDL-c水平相关的早期损害信号。超过3年的安全性还没有很好的确定，PCSK9抑制剂对普通患者来说可能没有合理的成本效益，直到年成本降到5500美元以下。繁重的预授权程序已经成为许多患者获得这种治疗的障碍。4.n–3脂肪酸长链n-3多不饱和脂肪酸，可以是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸的混合物，也可以是单独的EPA，通过减少肝脏中极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇的产生，降低TG水平，并在较小程度上通过增加循环中VLDL胆固醇的清除率来降低TG水平。患有严重高TG血症（TG水平500mg/dl[5.6mmol/l]）的患者通常需要每天服用4克n-3脂肪酸，以将TG水平降低20%至30%。2018年ACC-AHA公布的胆固醇管理指南中没有讨论使用IcosapentEthyl预防心血管事件，但一旦证实性研究公布，这种疗法可能在未来预防心血管疾病的建议中发挥关键作用。5.其他药物上述药物的发展导致使用较老的药物，如纤维素酸、烟酸和胆汁酸螯合剂的减少，这些药物以前是脂质管理的主要手段。六、新兴的方法Inclisiran是一种小干扰RNA，设计用于靶向PCSK9信使RNA，从而抑制PCSK9的合成。与单克隆抗体治疗PCSK9相比，它的潜在好处是剂量频率大大降低。在一项二期随机试验中，将inclisiran与安慰剂进行比较，结果显示PCSK9和LDL胆固醇水平呈剂量依赖性下降。Bempedoicacid是一种ATP柠檬酸酶抑制剂，通过降低胆固醇的合成来上调LDL受体。这种活性代谢物需要一种不存在于心肌细胞中的酶，因此与他汀类药物相比，这种药物没有影响肌肉的副作用是一种潜在的益处。Bempedoicacid的疗效和安全性将在一个更大的心血管结果试验中进一步确定。AKCEA-APO(a)-LRx是一种以脂蛋白（a）为靶点的反义寡核苷酸药物，可将脂蛋白（a）水平降低高达90%，在二期试验中似乎是安全的。下一步计划在第三期心血管结局试验中进行评估。此外，针对血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)的药物也在研究中，这些药物可以是单克隆抗体，也可以是反义寡核苷酸。ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶的抑制剂;因此，抑制ANGPTL3可以降低TG和LDL-c的水平。针对高TG血症患者的载脂蛋白C3的反义药物的第2阶段研究也已经完成。七、额外的注意事项2018年胆固醇指南建议在开始他汀类药物或剂量调整后每4至12周测量一次血脂水平，以评估患者对处方的依从性和LDL-c水平的降低程度。随后，定期测量血脂（每3到12个月）是合理的。对于大多数患者，在检测前不需要空腹，尽管空腹血脂谱在评价遗传性高脂血症、动脉粥样硬化性心血管疾病或持续性高TG血症时可能仍然是有益的。他汀类药物不耐受是指不能接受至少两种不同的他汀类药物，包括以最低起始日剂量给药的一种。几个出版物提供了更详细的指导如何方法治疗患者他汀类药物不耐受,这通常包括回顾药物之间的相互作用和其他健康状况会导致肌肉症状,停用他汀类药物,随后重新(理想情况下使用他汀类药物与药物动力学不同于最初的他汀类药物)来验证相关肌肉症状。2018年胆固醇指南将LDL-c阈值纳入非他汀类药物治疗和他汀类药物治疗的结合;然而，值得注意的是，当LDL胆固醇水平非常低或TG水平升高时，用于估计LDL胆固醇水平的弗里德瓦尔德方程可能不准确。马丁-霍普金斯LDL-c评估是一种“可适应的”方法，通过应用甘油三酸酯与VLDL胆固醇比值的可调因子来测量LDL-c水平。它比弗里德瓦尔德法更准确，特别是对于TG水平升高或LDL-c水平较低的患者;它在非禁食的样本中也表现得更好。八、结论血清胆固醇的管理是努力预防动脉粥样硬化心血管事件的一个中心目标。对所有患者进行心血管风险的讨论是必要的。生活方式的改变旨在改善患者的血脂状况，这是预防心血管疾病的基础，同时也是控制其他心血管危险因素的基础。对于心血管疾病风险高到足以显示净收益的患者，建议使用他汀类药物进