【临床试验】-临床试验治疗终点指标

【临床试验】-临床试验治疗终点指标临床终点是用于评估与药物动力学参数、药效学测定、药物疗效和安全性等药物作用有关的效应变量。临床终点及其分析计划应在设计方案中预先特别指明。主要终点反映临床相关作用，是一个可信有效的变量，与研究的主要目的直接相关。次要终点评价药物其他作用，是一个与主要目的相关的支持性指标或与次要目的相关的指标。总生存期（OS）从随机化开始到因各种原因导致病人死亡之间的时间，且是按意向治疗人群(ITT)计算。对于死亡之前就已经失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡时间。试验设计：随机对照、不需盲法。优点：最可靠、易于定量。缺点：可能需要大型长期临床研究、易受交叉治疗、后续治疗和非癌症死亡的影响。无进展生存期（PFS）从随机分组开始至出现肿瘤客观进展或死亡之间的时间。肿瘤进展的定义应在试验方案中详细描述。试验设计：随机盲法。优点：所需病例少且时间短、反映了肿瘤的生长、包含对疾病稳定期的测定、不受交叉治疗和后续治疗的影响、通常基于客观定量评估。缺点：非精确定量、评价存在偏倚、需频繁进行影像学和其他评估、包含各治疗组之间评估的时间平衡、通常没有足够的数据证明PFS和OS的相关性。无病生存期（Diseasefreesurvival，DFS）从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间。最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究。目前已成为乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗、以及乳腺癌的辅助性细胞毒治疗的主要审批基础。试验设计：随机盲法。优点：所需病例少且时间短。缺点：不易精确测量，存在偏倚。客观缓解率（ORR）肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例。缓解期通常指从开始出现疗效至证实肿瘤进展的这段时间。一般定义客观缓解率为完全缓解加上部分缓解之和。通常使用扫描或X射线测量肿瘤尺寸变化评价抗肿瘤治疗效果。常用国际认可的RECISTv1.1（实体瘤疗效评价标准）指南评价缓解率。试验设计：单臂或随机、盲法。优点：可用于单臂研究、所需病例少且时间短。缺点：非有效性的综合测量指标、有效性局限于患者亚组。完全缓解（Completeresponse，CR）所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。试验设计：单臂或随机、盲法。优点：可用于单臂研究、所需病例少且时间短。缺点：非有效性的综合测量指标、有效性局限于患者亚组。部分缓解（Partialresponse，PR）靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%。疾病进展（Progressivedisease，PD）以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。疾病稳定（Stabledisease，SD）靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。疾病控制率（Diseasecontrolrate，DCR）或临床获益率（clinicalbenefitrate，CBR）经治疗后获得缓解（PR+CR）和疾病稳定（SD）的病例数占可评价例数的百分比。缓解期（Durationofresponse，DoR）首次出现完全缓解或部分缓解，到首次诊断疾病进展或复发的时间。病理完全缓解（Pathologiccompleteresponse，pCR）癌症患者在治疗后病理检查未发现有癌细胞残留。至疾病进展时间（Timetoprogression，TTP）从随机分组开始至出现肿瘤客观进展之间的时间，不包括死亡。在对TTP的分析中，无论是在死亡时还是相对较早的随访期间，死亡均被删失（试验中的非随机脱落）。当大多数死亡与癌症不相关的情况下，TTP也可以是一个合适的终点指标。无事件生存（Eventfreesurvival，EFS）从入组开始到预定”事件“发生的时间，“事件”可包括死亡、疾病进展、改换化疗方案、改为化疗、加用其他治疗、发生致死性或不能耐受的副作用等种种事件。主要用于病程较长的恶性肿瘤、或该实验方案危险性高等情况下。无远处转移生存期（Distantdiseasefreesurvival，DDFS）经过治疗后除了原发病灶以外，未发现其他地方有转移病灶的时间。无侵袭性疾病生存期（Invasivediseasefreesurvival，IDFS）侵袭性疾病患者在接受辅助治疗（对主要治疗方案的补充，如手术后化疗等，旨在清楚可能残存的癌细胞以延缓或防止疾病复发）后至疾病复发的时间。微小残留病灶（Minimumresidualdisease，MRD）癌症患者在治疗中或治疗后仍有残留的恶性细胞存在，是癌症复发的主要原因。MRD衡量了对血液瘤治疗反应的“深度”。可能是PFS的早期预测指标，并有可能加速血液瘤的药物开发。生活质量（QoL）临床研究中，可通过特定的调查问卷和量表等方式对患者日常生活能力进行评价，从而对抗肿瘤药物治疗效果进行评价。现在一些临床试验中使用患者报告结果（PatientReportedOutcomes，PROs）作为评价生活质量的方法之一。活动状态评分（Performancestatus，PS）对癌症患者在接受治疗前、治疗期间和治疗后日常生活能力的评估。即从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标。常用美国东部肿瘤协作组评分表和卡氏评分表进行评估。美国东部肿瘤协作组评分表（TheEasternCooperativeOncologyGroup，ECOG），一般认为活动状况3、4级的病人不适宜进行化疗。卡氏评分表（Karnofskystatus，KPS），评分若在40％以下，治疗反应常不佳，且往往难以耐受化疗反应。免疫相关反应标准（Immune-relatedresponsecriteria，iRECIST)当用免疫疗法治疗实体瘤时，有时会观察到非常规反应模式，这无法用通用标准评估。iRECIST并非终点，而是一种适应性措施，可以解释由免疫系统细胞进入肿瘤引起的肿瘤大小明显增加的情况，即伪进展。