3、洪明晃Ⅱ-Ⅲ期临床试验设计、实施、问题

Ⅱ-Ⅲ期药物临床试验项目设计、实施与常见问题中山大学肿瘤医院临床研究部/国家药物临床试验机构洪明晃学习：•《药品注册管理办法》（局令第28号）2007.10.1•《化学药品注册分类改革工作方案》（2016年第51号）2016.3.42一、化学药品注册分类（旧）1.未在国内外上市销售的药品：2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。一、化学药品注册分类（旧）临床试验要求1.注册分类1和2（1）统计学要求（2）最低病例数（试验组）要求：　I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例2.注册分类3和4人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于603.注册分类5、6：详见原文4《化学药品注册分类改革工作方案》1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。5类：境外上市的药品申请在境内上市。二、治疗用生物制品1.临床试验的最低病例数（试验组）要求为：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。2.注册分类1～12的制品应当按新药要求进行临床试验。3.注册分类13～15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。6三、中药、天然药物①临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求②临床试验的最低病例数（试验组）要求：Ⅰ期为20～30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例③属注册分类1、2、4、5、6的新药，以及7类和工艺路线、溶媒等有明显改变的改剂型品种，应当进行Ⅳ期临床试验④生物利用度试验一般为18～24例；⑤避孕药，…⑥新的中药材代用品，…，临床验证的病例数不少于100对⑦改剂型品种，…，免除或进行不少于100对的临床试验⑧仿制药视情况需要，进行不少于100对的临床试验⑨进口中药、天然药物制剂，…7四、关于临床试验分期II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。8第一部分试验方案的主要内容9特别提醒!•申办者、研究者、统计专家合作•研读CFDA批件•遵照相关专业的：–《指导原则》–《临床试验方案设计规范》•参考–SPIRIT–CONSORT•问题：忽视批件中特别关注的问题10题目•研究人群、干预措施、设计等•关键词1.受试者2.试验药3.对照药4.基础治疗（如有）5.多中心－？6.随机－？7.双盲－开放8.II期－III期－随机对照试验•题目缩写11试验注册、版本号、研究者等•注册–注册号••••版本号–方案定稿日期、版本•申办者/赞助者/研究者等–申办者/CRO/赞助者–研究者/SMO–统计者研究背景•描述研究的问题•开展试验的理由•对照组选择的理由•……试验目的II期•初步的治疗作用•安全性•探索III期的最佳给药方案和受试人群III期•明确治疗效果•安全性•为上市提供依据14试验设计•设计类型–平行、交叉、析因–单臂、多阶段设计–适应性设计•分配比例•比较类型–差异性、优效性、等效性、非劣效性•问题：–缺乏基本的安全性资料，就要上大规模RCT；–甚至I期、II期方案一起申报–为减少例数，把效果或界值定得太宽试验设计1随机对照试验（RCT）试验组----干预1----结果1受试者随机对照组----干预2----结果216)()(dccbaaRR试验设计2配对设计–自身配对：多见于眼科、皮肤科等的局部治疗•部位左右：优点：组间差异小缺点：全身反应难以鉴别–异体配对：多为回顾性•年龄、性别、分期等“门当户对”17试验设计3交叉设计A药A药受试者随机洗脱期B药B药18试验设计4撤药(减量)研究：减量？％----观察----结果1长期用药者　随机　　常规用药----观察----结果219多中心II期•单中心•如抗肿瘤药物simon2阶段设计•区域III期•区域•全球20多中心临床试验的优缺点优点：•病例收集快；•代表性广；•集思广益/推进合作问题：•合作难•管理跟不上•不一致性•经费不足不一致的来源：•单位：•设备：如检验/影像/病理•操作:如手术方式•评价：如标准不一•人员：如培训、经验不一致性评价？减少不一致性的一些做法•统一完善的方案/培训•中心随机•中心实验室/中心疗效评价–资质？（卫生部《医疗机构临床实验室管理办法》2006年）–检测项目？•同期开展试验•加强监查、稽查•IDMC•问题：资质？等待时间长，延误诊治；医院又另采血一次，且费用由受试者承担；项目多，加重受试者负担；合格标准•入选标准–对受试者，该治疗可能是最佳，且利大于弊的选择–不同的疾病，入选标准差别很大1.通用入选标准：性别、年龄、签署ICF2.疾病特异性：•确诊方法、病程、病理类型•临床分期或分型、•影像学、靶点、3.其它特殊要求：如激素水平、预期寿命、PS等•问题：过于简单，或条款太多，难以执行23合格标准•排除标准–考虑：安全性、依从性、其它干扰因素1.通用排除标准•孕妇或哺乳期妇女1.其它疾病2.器官功能异常3.药物相关•问题：重复入选标准、太简单24治疗方案用药方案•试验药－(开放试验应明确对照组用药方案)–药名、剂量、途径、疗程；包装、标签等•基础治疗（如有）•合并用药：适应症、用法、日期、结果描述•慎用药：什么情况下允许怎么使用•禁用药•禁用疗法：手术、放疗？•后续治疗？25治疗方案•中止/退出试验–研究者要求中止/退出1.重要不良反应、妊娠2.疾病加重3.严重违反方案4.紧急破盲后5.误纳病例–受试者坚持退出•剂量调整(如抗癌药物)•问题：–中止/暂停/退出/剔除的定义？未规定暂停的时间窗–退出后的数据处理（SS、ITT、PP集）及临床处理不明确26结局指标•主要指标：–用于受试者受益、临床意义的判断–样本估计、统计方法、质量管理、研究结论的依据–慎用“中间结果”或“替代指标”•次要指标–安全性指标–其它重要疗效指标–生存质量–……•问题：主要指标太多、替代指标不能反映受试者情况、忽视安全性指标27结局指标•指标类型/终点事件1.临床表现、生存时间等2.实验室指标3.影像学4.病因学、病理学5.总体评价：痊愈、显效、好转、无效6.受试者报告28II期近期指标替代指标？例：抗癌药物•主要指标–ORR、PFS•次要指标–安全性–QoLIII期远期指标受益的客观指标例：抗癌药物•主要指标–OS、PFS•次要指标–安全性–ORR–QoL29结局指标风险来源1.药物相关–试验用药–基础用药/合并用药–重复/过量用药1.试验相关：–过多的检查/标本采集/访谈/访视–诊疗延误导致病情加重–额外的要求/配合1.其它问题：–只关注了试验用药的问题安全性问题的处理1.按医疗常规及时处理2.分类：AE/SAE…3.程度4.关联性判断5.起止时间6.转归7.报告问题：–定义不规范–如何处理、报告不清晰30结局指标31《药品不良反应报告和监测管理办法》中的判断方法关联程度肯定很可能可能可能无关与用药有合理的时间顺序+++-停药或减量，反应消失或减轻++--该药已知的反应类型+++-+-再次给药，反应再次出现+？？？是否可用疾病、合用药等解释--+-+-注：＋表示肯定；－表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示不明待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必须资料无法获得结局指标样本量1.主要考虑因素–设计类型：平行、交叉、析因–比较类型：优效、等效、非劣效、探索性–试验目的/主要指标：有效性、安全性–效应量（effectsize）–检验水准：α、β1.常用软件–PASS、SASorR–N-Query、N-Solution•问题：比较类型与效果估计缺乏临床依据；优效或劣效界值未考虑临床意义；安全性方面未考虑II期•统计学样本量计算•最低要求？(试验组)≥100例(80%power检出1例4%的AE•对照组例数？III期•统计学样本量计算•最低要求(试验组)≥300例(80%power检出1例1%的AE)•对照组例数？34化药分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验；多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对样本量分组•分层随机：均衡；分层分析的前提之一–分层因素：影响预后最重要的几个因素•随机分组–药物编号顺序发药–中心随机：网络•随机→治疗开始：时间窗？•问题：–中心随机时间长，影响诊治–受试者信息泄露35对照II期1.单臂：如simon2阶段设计2.空白3.安慰剂或：基础治疗+安慰剂3.原研药/标准/阳性4.不同剂量5.多阶段设计III期1.原研药/标准/阳性2.安慰剂3.基础治疗+安慰剂36阳性对照药品的选择一般应按照以下顺序进行：（1）原开发企业的品种；（2）具有明确临床试验数据的同品种；（3）活性成份和给药途径相同，但剂型不同的品种；（4）作用机制相似，适应症相同的其他品种—《化学药品注册分类及申报资料要求》盲法•开放•盲法–受试者–医护人员–结局评价者–数据分析者•双盲双模拟•问题：–该盲未盲，如软指标多–甚至…37受试者试验组贴剂（新药）片剂（安慰剂）对照组贴剂（安慰剂）片剂（吗啡）盲法•揭盲流程–一级揭盲–二级揭盲•紧急揭盲–什么情况下？–谁决定？–揭盲后受试者的处理？访视•访视安排•工作内容–间隔时间–临床表现/临床检查–效果/安全性评估–依从性评估–药物发放与回收（门诊受试者）–下次访视安排39数据采集、录入•记录者/谁能记录？–病历、AE记录表、SAE报告表等–检测：EKG、血压、肺功能等–用药日记•CRF/eCRF）：谁能录入/谁签名？•审核/签字：临床医生/PI•GCP第二十七条　研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表数据管理、统计分析•数据管理–录入（双重录入？）–保密及储存方式–数据核对/数据锁定•统计分析–数据集及其定义–主要和次要结局指标的分析方法–分层/亚组分析–退出病例的分析•问题：试验未结束，统计报告已出；点的比较不能反映整体或结局患者入选-随机试验组对照组中止/暂停排除退出退出SS、ITT、SS、ITT、PP排除SS筛选终点一级揭盲二级揭盲总结工作日程表•SPIRIT推荐引自：中国中西医结合杂志2014年1月第34卷第1期临床专家与统计专家应密切合作统计专家临床专家√方法方法方法分析计算对照假设检验（优效、非劣效、等效）例数估计数据类型、转换统计方法分析集ITTFASPPSSSP值√√提供参数√√定义转归？效果、安全统计学意义研究结果临床意义第二部分项目实施要点45严格执行GCP、SOP、PROTOCOL就好了！药物临床试验的基本流程…资料递交