EMT

-----------上皮间质转化1960’年，ElizabethHay第一次提出EMT的概念EMT：上皮细胞在胚胎发育及病理状态下转化为具有间充质特点的间叶样细胞现象，在这过程中上皮细胞表型及基因表达谱均发生改变而变成具有迁移能力的间叶细胞。在鸡的原肠胚中，发现了上皮细胞能向间质细胞转化，同样，间质细胞也能向上皮细胞转化。EMT的主要特征有细胞黏附分子(如E-钙黏蛋白)表达的减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白（Vimentin）为主的细胞骨架及形态上具有间充质细胞的特征等。通过EMT，上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型。whydoesEMToccur?调解哺乳动物胚胎发育形成间叶细胞以修复受损的组织增加上皮性肿瘤的转移和侵袭性发生EMT的三种情况：1.胚胎发育早期2.组织创伤修复过程3.肿瘤浸润、转移过程I型.胚胎发育中的EMT1.器官形成：与原肠胚、四肢以及肺、肾、胃、心等器官形成有关2.胚层分化：EMT与体壁内胚层和中胚层的分化，以及定形内胚层的形成有关3.神经系统分化：EMT促进了背神经上皮细胞向神经管嵴细胞的分化，进一步引起背神经上皮细胞向外周神经系统中的多种神经元细胞、神经胶质细胞、色素细胞以及心脏、面颊、颈部的结缔组织的分化肠胚发生过程的EMT与Wnt信号通路有关。如果缺少了Wnt3，就不能进行与原肠胚形成相关的EMT。Wnt8c的异位会形成胚胎的多肠胚。TGF-β超家族蛋白成员，尤其是Nodal、Vg1，介导了Wnt通路，它们的缺失会引起功能性EMT的缺失。FGF受体、Snail、Eomes、Mesps等转录因子也参与调节原肠胚形成过程中的EMT。调控神经系统分化过程中的EMT和肠胚形成过程的EMT的通路相近，和Wnts,FGFs,BMPs,c-Myb,andmshhomeobox1(Msx-1)有关。胚胎发育中的EMT的调节机制II型.组织修复和器官纤维化中的EMT组织纤维化常发生在上皮组织的器官纤维化是由炎症细胞和成纤维细胞释放多种炎性信号以及复杂的细胞外基质包括胶原、层粘连蛋白、弹性蛋白成分和细胞粘合素介导的。而EMT过程被认为与肾、肝、肺和小肠的纤维化都相关。在组织纤维化过程中，许多因素(细胞因子、蛋白酶、激素、细胞外信号等)诱导了EMT，最终通过复杂的信号传导通路而引起EMT。目前研究最多的主要有TGF-β/Smad、整合素连接激酶(ILK)和Wnt/β-catenin信号传导通路。在创伤愈合过程中，角质形成细胞在伤口的边缘发生EMT，而当伤口愈合时，则进行着上皮再生成或者MET的过程。snail2在迁移前的表达将会影响愈合状态，比如其过度表达将促进伤口愈合。类似的，每一个月经周期中，在排卵后创面愈合过程中卵巢表面上皮细胞经历着EMT的过程。III型.肿瘤浸润与转移相关的EMT上皮细胞过度增生和血管形成是早期上皮癌的标志，其后突破基底膜获得浸润转移的能力，这是形成癌多步骤的最后一个环节，从而威胁着患者的生命。EMT的发生与多种蛋白分子、生长因子、转录因子等有关，涉及到多个信号转导通路和复杂的分子机制，在肿瘤细胞的发生和转移过程中扮演了重要的角色。1.生长因子类：a.IGF-Ⅱ可以促使β-连环素转移到核内，导致胞浆内钙黏素降解;b.FGF和TGF-β能诱导MMP-2和MMP-9的表达，从而促进基膜的降解;c.Smad4的缺失促进VEGF异常高表达，对肿瘤细胞的进一步生长转移提供了重要条件。TGF-β在肿瘤的发生发展中扮演着双重角色:既能抑制原位肿瘤细胞的增殖，又能在肿瘤的侵袭转移过程中扮演肿瘤生长促进因子的角色。Snail、Slug、Twist都可以结合E-cad启动子区的E-box连接基序，抑制E-cad的表达。Twist还可以直接促进Snail的表达。ZEB1和ZEB2为锌指蛋白类，都能与位于CDH1启动子上的E2盒结合，从而抑制E-cad的转录。ZEB又受到TGF-β、Snail等上游因子在转录和转录后层面的调节，是连接信号转导和细胞黏附、细胞极性的纽带影响因素：3.microRNAmicroRNA在转录后水平调控基因表达。最近发现microRNA对EMT有很强的调节作用。microRNA-10表达水平与乳腺癌的进展密切相关，而Twist可以促进microRNA-10b的转录。有学者从TGF-β诱导EMT的人角质形成细胞中发现了一种EMT特异性的microRNA-21，其定向作用于TPM1和PDCD4两个肿瘤抑制基因，与皮肤的肿瘤形成有较大关系。microRNA-200家族被认为是上皮细胞标记物和EMT的主要调节剂。microRNA-200家族在E-cad缺失和波形蛋白高表达的侵袭性乳腺癌细胞系中缺失。microRNA-200家族可靶向作用于EB1、ZEB2、SIP1从而抑制EMT。谢乐等人发现ZEB1与microRNA-141及microRNA-200c之间存在反馈回路2.微环境及基质降解相关酶类微环境对细胞EMT的发生起着重要作用。细胞外基质及其相关酶类的改变可以导致细胞增殖、外形的改变和转移能力的获得。MMPs具有降解细胞外基质成分的能力，对细胞黏附系统的失活有一定作用