病例对照研究

病例对照研究(Case-controlstudy)第五章流行病学教学组流行病与卫生统计学教研室第一节基本原理第二节研究类型第三节一般实施步骤第四节资料的整理与分析第五节常见偏倚及其控制第六节研究实例第七节优缺点与注意的问题第一节基本原理基本原理基本特点研究简史►以确诊患某种特定疾病的病人作为病例►以不患该病但具有可比性的个体作为对照►通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史►测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联一、基本原理时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图5-1病例对照研究示意图（Greenberg2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象研究示意图病例对照研究特点属于观察法设立对照,属分析性研究是回顾性的，由果及因,不能下因果结论可以研究一种疾病与多种因素的关系二、基本特点1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作最早出现病例对照研究的概念1926年LaneClaypon报告生殖因素与乳腺癌关系的研究三、研究简史1947年Schreck和Lenowitz包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill吸烟与肺癌的研究20世纪60年代以来∴孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形∴母亲吸烟与先天性畸形∴早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症∴经期使用月经棉与中毒性休克综合征∴小剂量电离辐射与白血病∴母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系第二节研究类型病例与对照不匹配病例与对照匹配衍生的研究类型一、病例与对照不匹配•从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象•对照组人数≥病例组人数•选择对照没有特殊规定二、病例与对照匹配匹配/配比(matching)–要求:对照在某些因素或特征上与病例保持一致–目的:对两组进行比较时排除匹配因素的干扰;提高研究效率分类:–频数匹配–个体匹配目标人群患病人群未患病人群某些特征5/102/103/10频数匹配(frequencymatching)1:1个体匹配(individualmatching)某些特征配对(pairmatching)目标人群患病人群未患病人群1:R个体匹配(individualmatching)目标人群患病人群未患病人群某些特征1:2,1:3…1:R匹配法注意事项•慎重选择匹配因素•可疑病因不作为匹配因素•比例一般为1:1，最多不超过1:4•避免“匹配过度（over－matching）”三衍生的研究类型巢式病例对照研究单纯病例研究病例时间对照设计病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。病例-队列研究病例交叉研究巢式病例对照研究（nestedcasecontrolstudy）※按队列研究方式进行※随访:随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止※匹配:按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照※资料处理:按匹配病例对照研究方法处理资料,到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止☻某时点上被选为对照，之后该对照也可以成为病例☻某时点上被选为对照，之后该对照还可以再次被选为对照发病密度抽样设计(巢式病例对照研究)(固定队列)（图片来自北大公卫吕筠课件）发病密度抽样设计(开放队列)（图片来自北大公卫吕筠课件）病例-队列研究（case-cohortstudy）※研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组※观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组※与随机对照组进行比较※可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本病例--队列与巢式病例对照研究的区别•对照是随机选取，不与病例进行匹配•随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例•1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析病例--队列与巢式病例对照研究的优点因果关系清楚资料可靠论证强度高省时省力省钱适合于分子流行病学研究※1994年Piegorseh、Begs等提出※仅应用患者的群体来研究遗传与环境的交互作用※应用前提条件：•在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生•所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值)单纯病例研究（caseonlystudy）基本原理确定某一患者群体作为研究对象收集病人的一般情况、协变量、环境暴露资料，病收集生物标本采用分子生物学技术检测基因型根据某一基因型的有无将研究对象分为类病例组和类对照组统计分析，计算OR值、p值判断有无相乘模型交互作用及显著性意义若有，进一步判断为正相乘作用，抑或负相乘作用研究示意图单纯病例研究环境暴露基因型病人+-+-+-※1991年美国Maclure提出病例交叉设计※日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生,还是仅仅由于机会所致?※如果暴露与某急性事件有关，比较相同研究对象在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间的暴露情况；如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。病例交叉研究(case-crossoverdesign)病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体“病例部分”危险期,疾病或事件发生前的一段时间“对照部分”对照期,危险期外特定的一段时间研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较第三节一般实施步骤（设计要点）提出假设明确和选择适宜的研究类型病例与对照的选择样本含量的估计研究因素的选定与测量资料的来源与收集方法•假设包括哪两方面因素：•回忆流行病学方法分类图：•根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设一、提出假设&选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件&如果研究目的是广泛地探索疾病的危险因素，可以采用不匹配或频数匹配的方法&如果所研究的是罕见病，或所能得到的符合规定的病例数很少时，则选择个体匹配方法，因为匹配比不匹配的统计学检验效率高。以较小的样本量获得较高的检验效率。如1:R的匹配方法。&匹配可保证对照与病例在某些重要方面的可比性。对于小样本研究以及因为病例的某种构成（例如年龄、性别构成）特殊，随机抽取的对照组很难与病例组均衡可比，此时个体匹配特别有用。二、明确和选择适宜的研究类型•对照的选择是整个研究的关键之一，研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。•病例与对照选择的基本原则：代表性和可比性三、病例与对照的选择可以是感兴趣的任何类型的病例对照应当代表病例的源人群，而不是整个非病人群错误的观点病例代表所有该病病人对照代表全部无该病的人群选择病例的要求诊断可靠使用金标准选择确诊的新病例回忆偏倚小代表性好容易合作被调查因素改变少【病例的选择】来源总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部医院住院或门诊的病例代表性好工作开展比较困难耗费人力物力病例比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差原则候选对象必须来自产生病例的总体（源人群）不患有所要研究疾病甚至是同一系统疾病对照一旦发生所研究的疾病便成为病例组的研究对象【对照的选择】同一或多个医疗机构中诊断的其他病例病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病人社会团体人群中的非该病病例或健康人社区人口中的非病例或健康人群病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等没有哪一种对照就一定优于另一种对照，各有优势、各有局限性，不同来源的对照解决不同的问题。来源有关参数人群中被研究因素的暴露率（exposurerate）RR的近似值OR值（查阅文献或预调查获得）α值把握度（power)三、样本含量的估计方法查表法公式法：求病例对照研究样本含量的公式或近似公式暴露组患病率对照组患病率例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。某市普通人群中吸烟率P0=30%OR=5.0α=0.05把握度＝0.90问需要多少病例与对照?0.680.3)50.3(10.35RR)pp(1RRp0001p0.4920.300.682ppp01α、β值查表，Zα为1.64，Zβ为1.28代入公式得：病例组与对照组，各需28人。如代入近似公式计算，所得结果与原公式很接近(n=29.5)6.27)30.068.0()30.01(30.0)68.01(68.028.1)49.01(49.0264.122N病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*nc1)cp(pp)p(p)Z)(Zp(1pc11n01012βα1:1匹配设计总对子数)p(1p)p(1ppRR)RR/(1OR)OR/(1p1/2)(pp)p(1Z/2Zmm/pM0110e22βαe根据研究的目的或具体的目标，确定调查变量的数目和每一个变量的具体项目。每项变量都要有明确的定义。研究中应尽可能地采用定量或半定量的量度。四、研究因素的选定与测量资料的收集在病例对照研究中十分重要，方式方法不恰当，收集的资料就不可靠，统计处理无法纠正的系统误差资料来源–医院病案记录–疾病登记报告等摘录–致病因素数据需检测病人的标本或环境获得–询问调查获得五、资料来源与收集方法第四节资料的整理与分析描述性分析与均衡性检验成组比较法资料的分析混杂因素作用的估计与分层分析暴露分级资料的分析1:1配对资料的分析注意对所收集的资料进行核查，验错，纠正错误，保证资料的完整性，对于缺项、漏项的尽量补充，对于出现严重出入的资料要弃除。一、描述性分析与均衡性检验检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验二、成组比较法资料的分析成组病例对照研究资料整理表暴露病例组对照组合计有aba+b=n1无cdc+d=n2合计a+c=m1b+d=m2a+b+c+d=N联系的显著性检验当χ23.84P0.05时，疾病与因素之间有联系，但不能确定为因果联系。χ2≠相关系数，χ2的大小与联系强弱无关。当χ2≤3.84P≥0.05时，疾病与因素之间无联系))()()(()(22dbcadcbaNbcadx成组病例对照研究资料整理表暴露病例组对照组合计有aba+b=n1无cdc+d=n2合计a+c=m1b+d=m2a+b+c+d=NOR又叫优势比，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值、反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。描述：暴露组患病的危险性是非暴露组的多少倍联系强度比值比OR（oddsratio）成组病例对照研究资料整理表暴露病例组对照组合计有aba+b=n1无cdc+d=n2合计a+c=m1b+d=m2a+b+c+d=Ncaccaa//ca病例组的比值＝＝dbddbb//db对照组的比值＝＝bcaddbcaOR//对照组的暴露比值病例的暴露比值计算比值比OR（oddsratio）比值是指某事物发生的概率与不发生的概率之比OR的数值表示的意义：OR=1，暴露因素与疾病无联系OR1，暴露因素与疾病存在正相关，是疾病的危险因素。OR1，暴露因素与疾病存在负相关，是疾病的保护因素。成组病例对照研究资料整理表暴露病例组对照组合计有aba+b=n1无cdc+d=n2合计a+c=m1b+d=m2a+b+c+d=NOR的95%可信区间Miettinen氏法先求出χ2、OR意义：用样本的OR值推算总体OR所在的区间，并作显著性检验。如可信区间不包括1在内，则：OR在与可信区间相同的概率水平有显著意义。如可信区间包括1在