免疫治疗免疫相关不良反应的处理

2020-09-06免疫治疗免疫相关不良反应的处理01免疫相关不良反应的发生机制及特点免疫相关不良反应的处理原则02目录什么是irAEs？免疫检查点抑制剂(ICIs)阻断T细胞负性调控信号，解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡累及到正常组织时发生的不良反应，称为irAEsirAEs可发生于全身各个器官•几乎可以影响全身各个器官•常见的irAEs：皮疹、结肠炎、垂体炎、甲状腺炎、关节炎、葡萄膜炎、贫血等•危及生命的irAEs：心肌炎、肺炎、脑炎和肝炎免疫相关不良反应(Immune-RelatedAdverseEvents,irAEs)MartinsF,etal.NatRevClinOncol.2019;16(9):563-580.目录免疫相关不良反应的发生机制及特点常见免疫相关不良反应的处理•最常见的靶器官：皮肤：44%胃肠道：35%•内分泌系统：6%•肝脏：5%•神经、肌肉骨骼系统、血液、眼睛：很少涉及•3级及以上：胃肠道：11%皮肤、内分泌系统、肝脏：不到5%常见irAEs：皮肤毒性、胃肠道毒性、内分泌系统毒性CTLA-4抑制剂所致不良反应(一项纳入1265例患者的荟萃分析)WangY,etal.JAMAOncol.2019;5(7):1008-1019.BertrandA,etal.BMCMed.2015;13:211.PD-(L)1抑制剂所致不良反应(一项纳入20128例患者的荟萃分析)NCCNESMOSITCASCOCSCO随着ICIs的广泛应用，irAEs管理指南/共识陆续发表免疫治疗涉及：继续使用、延迟/暂停、停用irAEs的一般处理原则继续使用暂停使用局部使用糖皮质激素，或全身使用糖皮质激素，口服泼尼松，0.5-1mg/（kg.d）甲基泼尼松龙停用基于患者的风险/获益比讨论是否恢复ICICs治疗全身使用糖皮质激素治疗口服泼尼松或静脉使用1-2mg/（kg.d）甲基泼尼松龙永久停用全身糖皮质激素治疗静脉使用1-2mg/（kg.d）甲基泼尼松龙，连续3天，若症状缓解逐渐减量至1mg/（kg.d）维持，后逐步减量，6周左右减至停药出现轻度毒性（G1无需住院）出现中度毒性（G2无需住院）出现重度毒性（G3需住院治疗）出现危及生命的毒性（G4住院治疗，考虑收入ICU治疗）是最常见的不良事件，发生率高：通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现多数可以通过适当的干预而不会影响ICIs的继续使用皮肤毒性(斑丘疹/皮疹)的处理分级描述I级推荐II级推荐III级推荐G1斑疹/丘疹区域10%全身体表面积(BSA)，伴或不伴症状(例如:瘙痒、灼痛或紧绷)继续ICIs治疗局部使用润肤剂口服抗组胺药物使用中等强度的糖皮质激素(局部外用)必要时进行血常规、肝肾功能检查G2斑疹/丘疹区域占10%~30%全身BSA，伴或不伴症状(例如:瘙痒、灼痛或紧绷);日常使用工具受限局部使用润肤剂口服抗组胺药使用强效的糖皮质激素外用和/或泼尼松，0.5~1mg/(kg·d)考虑暂停ICIs治疗必要时进行血常规、肝肾功能检查考虑转诊至皮肤科并行皮肤活组织检查G3斑疹/丘疹区域30%全身BSA，伴或不伴症状(例:红斑、紫癜或表皮脱落)，日常生活自理受限暂停ICIs治疗使用强效的糖皮质激素外用，泼尼松，0.5~1mg(/kg·d)(如无改善，剂量可增加至2mg/(kg·d)考虑住院治疗请皮肤科急会诊皮肤组织活检必要时进行血常规、肝肾功能检查注射用卡瑞利珠单抗说明书.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,2019纳武利尤单抗注射液说明书帕博利珠单抗注射液说明书分级a~c描述管理建议G1单个或多个结节，最大径＜10mm，伴或不伴有破裂出血继续ICIs治疗针对出血的患者，予以局部处理防治感染G2单个或多个结节，最大径＞10mm，伴或不伴有破裂出血继续ICIs治疗根据病情需要，考虑局部治疗，如激光或外科切除针对出血的患者，予以局部处理防治感染G3多个结节，伴有感染暂停ICIs治疗，直至毒性降至1级根据病情需要，考虑局部治疗，如激光或外科切除伴有局部感染的患者，行抗感染治疗a.由于CTCAE_4.03缺乏针对RCCEP的分级标准，此分级参考了皮肤和皮下组织疾病的分级标准。b.导致RCCEP最常见的药物是PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗；所有报道的RCCEP都是Gl~G2，绝大部是G1(80%)；大部分RCCEP出现在ICIs治疗的第一个周期内（73.1%）。c.到目前为止，尚无ICIs治疗导致4-5级RCCEP的报道。皮肤毛细血管增生症中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,2019胃肠毒性(腹泻/结肠炎)的处理纳武利尤单抗注射液说明书帕博利珠单抗注射液说明书注射用卡瑞利珠单抗说明书分级描述I级推荐II级推荐III级推荐G1无症状;只需临床或诊断性观察(1级腹泻≤4次/日)化验检查:血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能粪便检查:镜检白细胞、虫卵、寄生虫、培养、病毒、艰难梭菌霉素、隐孢子虫和培养耐药病原体可继续ICIs治疗必要时口服补液、使用止泻药物对症处理避免高纤维/乳糖饮食G2腹痛;大便黏液或带血(2级腹泻频率4~6次/日)化验检查和粪便检查同上有结肠炎体征行胃肠X线检查预约结肠镜检查和活检暂停ICIs治疗无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗口服泼尼松，1mg/(kg·d)如48~72小时激素治疗无改善或加重:增加剂量至2mg/(kg·d);考虑加用英夫利西单抗G3~G4G3:剧烈腹痛;大便习惯改变;需要药物干预治疗;腹膜刺激征(3级腹泻频率≥7次/日)G4:症状危及生命;需要紧急干预治疗化验检查和粪便检查同上有结肠炎体征推荐腹盆腔增强CT预约结肠镜检查和活检每天复查血常规、肝肾功能和电解质、CRP饮食指导(禁食、流食、全肠外营养);G3暂停ICIs治疗;G4永久停用ICIs治疗静脉甲基泼尼松龙2mg/(kg·d)无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗如48小时激素治疗无改善或加重，在继续应用激素的同时考虑加用英夫利西单抗如果英夫利西单抗耐药，考虑维多珠单抗是最常见的不良事件之一，发生率：纳武利尤单抗：13%帕博利珠单抗：12%卡瑞利珠单抗：0.9%出现腹痛、腹泻，要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性LarkinJ,etal.NEnglJMed.2015;373(13):1270-1.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,2019内分泌系统毒性的处理中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,2019分级描述I级推荐II级推荐III级推荐甲状腺功能减退G1无症状:只需临床或诊断性检查;无需治疗继续ICIs治疗监测TSH及游离T4，每4~6周1次如确诊为中枢性甲状腺功能减退，参照垂体炎治疗G2有症状:需要行甲状腺激素替代疗法;日常使用工具受限继续ICIs治疗TSH升高(10μIU/ml)，补充甲状腺素监测TSH及游离T4，每4~6周1次请内分泌科会诊如确诊为中枢性甲状腺功能减退，参照垂体炎治疗G3严重症状:个人自理能力受限;需要住院治疗G4危及生命;需要紧急干预甲状腺功能亢进G1无症状:只需临床或诊断性观察;暂无需治疗继续ICIs治疗，如果有症状，普萘洛尔、美替洛尔或者阿替洛尔口服缓解症状4~6周后复查TFTs:如果已经缓解，不需要进一步治疗;如果TSH仍然低于正常值，游离T4/总T3升高，建议行4小时或24小时摄碘率以明确是否有甲状腺机能亢进或毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)等甲状腺功能亢进通常会发展为甲状腺功能减退，检测血清TSH水平，如果TSH10μIU/ml，则开始补充甲状腺素G2有症状:需要行甲状腺激素抑制治疗;影响使用工具性日常生活活动G3严重症状:个人自理能力受限;需要住院治疗G4危及生命;需要紧急干预垂体炎暂停ICIs治疗，直至急性症状缓解如果伴有临床症状，可予甲基泼尼松龙/泼尼松，1~2mg/(kg·d)根据临床指征给予相应激素替代治疗请内分泌科会诊激素治疗期间重视患者宣教，感染、创伤等知识考虑甲状腺功能减退：出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状考虑甲状腺功能亢进：出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少考虑垂体炎：出现无法解释的持续头痛和/或视觉障碍肝脏毒性的处理分级描述I级推荐II级推荐III级推荐G1AST或ALT3倍正常值上限(ULN)总胆红素1.5倍ULN继续ICIs治疗每周监测1次肝功能如肝功能稳定，适当减少监测频率G2AST或ALT3~5倍ULN总胆红素1.5~3倍ULN暂停ICIs治疗0.5~1mg/kg泼尼松口服，如肝功能好转，缓慢减量，总疗程至少4周泼尼松剂量减至≤10mg/日，且肝脏毒性≤1级，可重新ICIs治疗每3天检测1次肝功能可选择肝脏活检G3AST或ALT5~20倍ULN总胆红素3~10倍ULNG4:建议永久停用ICIs治疗静脉使用甲基泼尼松龙，1~2mg/kg，待肝脏毒性降至2级后，可等效改换口服的泼尼松并继续缓慢减量，总疗程至少4周3天后如肝功能无好转，考虑加用麦考酚酯(500~1000mg，2次/日)不推荐使用英夫利西单抗G3:建议停用ICIs泼尼松剂量减至≤10mg/日，且肝脏毒性≤1级，可重新ICIs治疗每1~2天检测1次肝功能如麦考酚酯效果仍不佳，可选加用他克莫司请肝病专家会诊进行肝脏CT或超声检查考虑肝脏活检G4AST或ALT20倍ULN总胆红素10倍ULN主要表现：谷丙转氨酶(ALT)和/或谷草转氨酶(AST)升高，伴或不伴有胆红素升高发生时间：ICIs首次用药后8~12周鉴别诊断：应排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤(如脂肪肝、酒精肝等)、其他药物导致的肝损伤等肝癌合并病毒性肝炎的患者：可以安全使用ICIs，在首次ICIs使用前开始抗病毒治疗，定期监测HBV-DNA和HBV表面抗原和抗体肺毒性(肺炎)的处理分级描述I级推荐II级推荐III级推荐G1无症状;局限于单个肺叶或25%的肺实质基线检查:胸部CT、血氧饱和度、血常规、肝肾功能、电解质、TFTs、ESR、肺功能考虑在3~4周后复查胸部CT及肺功能如影像学好转，密切随访并恢复治疗如影像学进展，升级治疗方案，暂停ICIs治疗如影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状酌情痰检排除病原体感染每2~3天进行自我症状监测，复查血氧饱和度每周复诊，跟踪症状变化、胸部体检、重复血氧饱和度及胸部CTG2出现新的症状/或症状恶化，包括:呼吸短促、咳嗽、胸痛、发热和缺氧;涉及多个肺叶且达到25%~50%的肺实质，影响日常生活，需要使用药物干预治疗行胸部高分辨率CT，血常规、肝肾功能、电解质、肺功能分析暂停ICIs治疗，直至降至≤G1静滴甲基泼尼松龙，1~2mg(/kg·d)，治疗48~72小时后，若症状改善，激素在4~6周内按照每周5~10mg逐步减量;若症状无改善，按G3~G4反应治疗;如不能完全排除感染，需考虑加用经验性抗感染治疗3~4周后复查胸部CT临床症状和影像学缓解至≤G1，免疫药物可在评估后使用行鼻拭子、痰培养及药敏、血培养及药敏、尿培养及药敏等检查排除病原体感染每3天监测一次:病史和体格检查、血氧饱和度(静止和活动状态下)每周复查胸部CT、血液检查、肺功能酌情行支气管镜或支气管镜肺泡灌洗，不典型病变部位考虑活检G3严重的新发症状，累及所有肺叶或50%肺实质，个人自理能力受限，需吸氧，需住院治疗行胸部高分辨率CT，血常规、肝肾功能、电解质、肺功能分析永久停用ICIs治疗，住院治疗如果尚未完全排除感染，需经验性抗感染治疗;必要时请呼吸科或感染科会诊静脉滴注甲基泼尼松龙，2mg/(kg·d)，酌情行肺通气治疗;激素治疗48小时后，若临床症状改善，继续治疗至症状改善至≤G1，然后在4~6周内逐步减量;若无明显改善，可考虑接受英夫利昔单抗(5mg/kg)静脉滴注，或吗啡麦考酚，1g/次，2次/日，或