药剂学论文

生物技术药物制剂研究现状及展望蛋白与多肽类药物剂型的研究现状和展望生命科学学院生131-1吴定柳2013705011422015/12/28综述蛋白与多肽类药物剂型的研究现状和展望摘要：目的介绍多肤及蛋白质类药物在可注射性及非注射性系统药物释放系统中稳定性和生物利用度研究的最新进展，为多肤及蛋白质类药物缓释制剂的研究与开发提供理论依据。方法通过查阅近几年来生物技术药物释放系统中多肽及蛋白质类药物的稳定性、半衰期及生物利用度研究资料分析归纳造成此类药物不稳定性、半衰期短、生物利用度低及个体差异严重的主要原因以及相应采取的处方及工艺学措施。结论蛋白质和多肽类药物的二级、三级以及空间结果受外界的温度、压力和pH影响较大。同时进入人体内也容易被各种酶类降解掉，使其药性减小或丧失，不能在体内长时间停留，它们的半衰期和生物利用度自然没有达到预期的效果。而药物剂型能够对药物起到很好的保护作用。通过改善药物剂型的加工处方和工艺的方法来保护多肽和蛋白质类药物的药性。关键词:蛋白质;多肽;稳定性;生物利用度;药物剂型根据生物技术药物的含义，其物理化学性质的最大特点是分子量大。分子量较小的是多肽类药物，但其分子量也是接近或超过1000个道尔顿，而分子量较大的多数是蛋白类药物，如抗体其分子量可达到150kD。分子量巨大的直接后果是大多数生物技术药物都不能自由通过生物体内的各类生物屏障系统，因而生物技术本身通过口服、透皮或黏膜吸收的生物利用度底，药效不明显，通常采用的给药的方式是注射给药，这大大限制了药物的应用和病人的顺应性。很多研究者多年来一直想突破这一难题，但成功的例子寥寥无几，除了少数几个多肽、寡肽药物有口服、鼻喷剂上市外，其他的几乎都是以失败而告终。我国在过去的二十里的生物技术药物一直以仿制为主，多数也只是多肽或细胞因子及胰岛素等分子量较小的产品。其中仅有的创新品种“重组人P53腺病毒注射夜”，其上市剂型不够完善，需要在“-20℃冷藏保存，用前拿出，防止反复冻融”，它的使用方式极不方便。即使是生物技术药物通过了生物的各种屏障系统，但在体内又遇到了另一个问题。由于生物分子的结构和功能对温度、pH、离子强度及酶等条件极为敏感，很容易被降解或失活。所就会大大影响了它的作用强度和作用时间，从而使生物技术药物治疗没有达到预期的效果。我们就不得不通过多次给药和增加给药量才有可能达到治疗的效果。因此，如何使生物技术药物在制备、包装、贮存、运输、给药过程中以及进入体内后在各种环境中保持稳定，是生物技术药物关键。1多肽及蛋白质药物发展现状多肽、蛋白质药物的出现治疗了多种疾病，同时“重组人P53腺病毒注射夜也得批量生产。生物技术药物研究呈现多样化的趋势。但现想得到广泛应用还需要很长的时间。作为生物技术药物的主流——多肽和蛋白质药物。他的引用范围还受到很大的限制。由于其分子量大，稳定性差，半衰期短等因素，多肽及蛋白质药物的基本剂型是冻干粉针和注射液（如胰岛素、生长激素、抗体、病毒疫苗等现在只能是注射），需要长期注射给药。面对生物大分子在稳定性及吸收等方面的困难，在研究和生产高质量的冻干粉针和溶液型注射剂的同时，发展多种途径给药的新型剂是制剂工业和研究的重要任务。2多肽和蛋白质新型剂研究除了冻干注射剂和注射液外，人们也开始研究其他的新剂型，他们包括：可以延长多肽和蛋白质在体内循环半衰期的长效、缓冲剂；其他的非注射给药制，如鼻腔给药制剂、口服给药制剂、肺部给药制剂和经皮给药制剂等。3注射给药途径制剂在目前是使用的蛋白质多肽类注射剂多采用冻干粉针和注射液，这两种剂型可以提高药物的稳定性，延长它的保质期的优点。但它们都不能解决频繁用药的问题，要解决这个问题需引入控、缓释制剂,可以有针对性地保护其免受外部环境的破坏,减少给药次数,延缓药物释放。关于这类药物制剂,目前采用的缓释或控释技术包括:将多肽类药物包裹在微球或微囊中,使多肽从微球或囊中缓慢释放;通过脂质体的包埋作用,使多肽从脂质体中缓慢释放,加入高分子聚合物(如透明质酸),提高黏度,延缓药物扩散速度。人们也在努力研究更好的注射剂。如现在已经研究出的“微球注射剂[2]”，微球体是采用生物可降解聚合物,特别是乳酸-羟基乙酸共聚体(PLGA)为骨架材料,将多肽类药物包封于微球载体中,通过皮下或肌肉给药,使药物缓慢释放,改变其体内运转过程,延长在体内的作用时间。PLGA在体内降解生成乳酸和羟基乙酸,最终成为二氧化碳和水,对人体无害。一种新的生物降解材料(PELA)被用作制备蛋白质微球,在保持蛋白质的稳定及提高微球的载药量方面有明显的提高。再如长效脂质体：脂质体是由脂质双分子层形成的封闭小囊泡,是一种定向药物载体,具有缓释特性,经淋巴吸收,蓄积于肝、脑、肺、骨髓、淋巴结等组织(与免疫功能相关的组织)。它可改变所包裹药物在机体内的空间和时相分布,显著减轻其毒副作用,增加治疗效果。由于其对药物的包裹作用,可防止许多活性物质的降解与变质,且延长了药物的释放,起到缓释作用,减少给药次数,方便临床使用。其中比较成功的方案是在蛋白质多肽分子上链接一个分子量较高的聚乙二醇分子[7]，首先连接后的分子量很大（＞20dD），其通过肾小球滤过排除的量就大大减少，进而延长其在体内的驻留时间。再者是PEG分子的安全性好，几乎没有免疫原性，可以用于蛋白长效制剂的开发。如糖基修饰的蛋白药物-白蛋白融合分子、药物-Fc融合分子增加其分子量后，能改善其在血液循环中的稳定性，延长体内作用的半衰期，降低给药频次。4非注射给药制剂当今国际上正提倡非注射式给药方式，注射给药既不方便也不经济，而且患者依从性差。而非注射剂型则是方便携带，可以随时随地给药，不太依赖专业人员的操作和指导。该剂型有利于对经济不发达、交通不便利的地区进行普及。但多肽蛋白质类似药物的药性与其空间结构密切相关。而维持该结构作用力十分脆弱，极易受到外界因素的影响，而降低或破坏其药性。所以在非注射剂型中如何保护药物的稳定性成为研究的焦点。4.1口服给药制剂[6]是常用的一种用药途径,口服控、缓释制剂减少了用药次数,延长了有效血药浓度,使不良反应减少,是较理想的制剂,已有十多种类型。如用喷雾干燥法制备的壳聚糖微球用于多肽类鼻腔给药或口服给药,可提高药物的吸收。多肽及蛋白质分子量较大,脂溶性差,吸收小,在胃肠道内受各种酶的作用降解,分子构象不稳定等缺点。口服结肠释药系统(OCDDS)是近年来研究较多的给药方法。结肠的蛋白酶活性低于胃和小肠,pH近中性,可减少蛋白质、多肽类药物的降解。结肠内容物缓慢的转运速度使药物在该处保留时间延长,有利于药物的吸收。OCDDS采用特殊技术,将药物直接输送到结肠释放,发挥疗效。同时再口服制剂也采用了口服纳米给药方式[3]，纳米材料分散在水中可以形成近似胶体状物质。其作为蛋白多肽类药物载体有可以对药物起保护作用；可以跨越黏膜屏障；可以改变药物在体内的分布；制备材料简单、制备工艺方便等优点。它包括纳米粒（纳米球、纳米囊）、纳米胶束、纳米脂质体、纳米乳剂等，大部分纳米材料在体内是可降解的、无毒的。可以将蛋白多肽类药物包裹在纳米粒中，通过注射、口服、鼻腔、肺吸入等多种给药途径，将药物导入体内，在保护药物免受酶解、酸解（如用其作为胰岛素的载体就可以保护胰岛素免受胰蛋白酶的降解），保持生物活性的情况下达到缓释、控释及靶向治疗的效果，达到治疗疾病的目的。4.2鼻腔给药制剂鼻腔内具丰富的毛细血管和淋巴管,且有较大的表面积,上皮细胞薄且间隙大,通透性高、吸收较好,鼻腔蛋白酶较胃肠中少,作为药物吸收部位还能避免首过效应,具有起效快,生物利用度高等特点。但在目前临床研究中发现鼻腔药物制剂的平均生物利用度很低，而且个体个体差异比较严重（如已经上市的蛙鱼降钙素制成的鼻喷剂，其临床利用度只有3%）。现在也在就如何提高鼻喷剂利用度问题进行了诸多尝试。人们开始意识到骨架材料对多肽类在鼻黏膜的吸收起重要作用，因此人们在努力寻找各种新的骨架材料以让鼻喷剂能够大规模上市。Suzuki等在应用纤维素衍生物微晶纤维素(MCC)和羟丙基纤维素(HPC)做为多肽的基本骨架进行研究时发现,MCC通过提高鼻黏膜表面局部药物浓度来增加药物的吸收,而HPC以凝胶状的黏稠物增加药物在黏膜处的保留时间而增加药物吸收。但鼻腔给药也存在局部刺激性和鼻腔堵塞、对纤毛的损害、剂量不易掌握等缺点。每一件事总是有它的的两面性，鼻喷剂的研究还任重而道远。4.3肺部给药制剂[7]肺吸附表面积大(约140m),血流丰富,蛋白酶活性相对较低,无首过应。Aradigm公司开发了可精确控制给药量的雾化吸入装置,给予大鼠1%甘油和氮卓酮的胰岛素喷雾剂,吸收可达100%。有动物实验表明,一些多肽药物经肺给药的生物利用度很高,可达20%～50%。但并非所有的多肽类药物都适合这种给药方式,需逐一研究。粉雾剂是其缓释的主要剂型,目前还没有制剂上市。5多肽蛋白质药物剂型研究展望目前有些技术尚不能达到治疗需要的血药浓度有的在释放、吸收方需要的血药浓度有的在释放、吸收方面还存在较大问题,如制法简单、贮运方便的栓剂、口服片剂及胶囊剂等,其缺点是剂量太大。但运用生物技术生产多肤药物的研究已经起步,许多关键技术正在完善和发展之中。在未来蛋白质多肽类等生物技术药物是治疗各种疑难杂症的重要途径。随着社会的发展和进步，人类也会越来越青睐于生物手段治疗疾病（如基因治疗），但现在它刚起步没多久，还处于初级阶段，生物技术药物目前还有很多问题有待解决：如蛋白质药物在制备过程中，还不可避免地会使一些蛋白药物丧失活性，同时药物的包封率及载药量有待提高，蛋白突释问题不能完全解决，生物技术药物目前想大规模生产还很困难。蛋白多肽类非注射制剂真正完全进入临床还有很长的路要走，但我们相信随着新材料的发现及制备方法的提高，蛋白多肽类药物作为非注射制剂仍有很光明的前景。参考文献:[1]李资玲,熊向源,李玉萍,龚妍春.口服胰岛素载体材料的研究现状.中国组织工程研究与临床康复,2009,13(25):4959﹣4961[2]刘襄河,周艳萍,王琨,叶继丹.蛋白多肽类药物的药代动力学及研究进展.安徽医药,2009,13(7):715﹣718[3]陆美娇，范华英.蛋白质多肽类药物口服纳米给药：现状、问题与前景.中国组织工程研究,2015,19(25):4091﹣4095[4]田文静,任雪,廖海明，杨化新.多肽类药物质量控制研究进展.药物分析杂志.2013,33(7):1115﹣1120[5]魏敏,李江,陈楠,黄庆,樊春梅.基于纳米材料的CpG核算药物载运系统.科学通报,2014,29(2):133﹣145[6]谭焕波,邹陪建,秦刚.肽类或蛋白类药物体内稳定性控制策略.中国药理学通报,2013,29(12):1634﹣1639[7]崔福德,龙晓英.药剂学.第7版.北京:人民卫生出版社,2011