内分泌疾病与骨质疏松

骨代谢与钙稳态之间的平衡与失衡-钙反常现象（Calciumparadox)广东省第二人民医院傅晓英钙稳态失衡诱发骨代谢异常临床实例-糖尿病-钙反常性疾病（高钙性钙缺乏）新诊断糖尿病患者就诊-体检科-此临床现象比比皆是-但常常被忽略•男性、38岁、三多一少症状月余、体重下降15Kg、DM家族史+、平素烟酒++•就诊：血糖13.9、糖化13.7、ALP137↑、血Ca2.79↑、尿糖+++、尿酮体++、•处理：长+速效胰岛素BID、钙尔奇、罗盖全、复合维生素B、氯化钾片•治疗原发疾病+恢复钙储备•充分的钙摄入+促进钙吸收钙稳态失衡诱发骨代谢异常临床实例-糖皮素治疗中-钙反常性疾病（高钙性钙缺乏）SLE+桥本伴甲减+轻度库兴外观+备孕-被误读的高血钙•女性、26岁、SLE2年（正规风湿科就诊）+强的松60˃20mg/d=缓解期、桥本+甲减=达标•复诊：血Ca2.73↑、余风湿指标达标•医嘱：风湿科停用钙尔奇；内分泌科备孕:钙尔奇+罗盖全+福善美+降钙素+复诊血钙•为备孕目的短期钙储备•钙吸收和钙沉积都兼顾主题1.内分泌、骨代谢、钙稳态与D激素基础略谈2.钙反常疾病（现象）与骨质疏松及其他疾病主题1-1：内分泌系统、内分泌腺和激素相互作用骨代谢-钙稳态VDCTPTH糖代谢-物质代谢-能量稳态蛋白脂肪糖•内分泌系统：调节系统=适应性整合性=能量相关物质功能整合和人体结构整合。•功能：在外界变化时维持内环境稳定=温度、浓度和湿度的动态稳定•结构：促进和维护生长、发育、劳力、生殖和衰老=顺序生、长、壮、老、已过程•内分泌腺、组织、细胞和激素：无管血运、远达作用、靶向为主、目的协同、反馈制约•经典：下丘脑、垂体、甲状腺及甲状旁腺、肾上腺、性腺和胰岛等。•外延：脑、肝、肾、肠的内分泌细胞，一个器官分泌多种激素、一种激素可多个来源，•举例1：血糖稳态需胰岛素、胰高糖素、生长激素、生长抑素、甲状腺素、肾上腺皮质激素等共同协调；由糖、蛋白、脂肪、水、矿物质、维生素共同参与。•举例2：钙稳态与骨代谢机制中，活性VD、甲状旁腺素、降钙素、胰岛素、甲状腺素、糖皮质激素、性激素共同协调，由钙磷等矿物质、胶原等蛋白质、软骨素等多糖类共同参与。主题1-2：体内钙储备、钙来源、钙排泄或钙流失神经传导肌肉收缩激素调节细胞分化胞膜渗透•血钙被严格调控在狭窄范围内（2.2-2.7）•血钙不能作为体内钙储存的指标,因为•骨钙含量巨大，代表钙储存但不易量化•骨钙在血钙调控中似乎用之不竭，但是尿钙排泄增多的因素•不严格受PTH调控•年龄增长•高蛋白饮食•PH下降•高钠饮食•低钾饮食肾小管至少将97%的钙通过被动扩散的方式伴随钠被重吸收,吸收率为85%每日排泄200mg/24h影响肠钙吸收的因素•严格受控于钙三醇•肠道功能•食物钙存在形式•年龄增长吸收减少•妊娠哺乳生长上调食物摄入的钙20%～30%被吸收大约400-500mg入血未吸收的钙随粪便排出体外•史前人类钙摄入可能是现代人类的2～3倍•现代人类长久以来一直有钙缺乏趋势97%20%～30%主题1-3：骨代谢与骨代谢标记物=60%-硬度钙磷95%（羟基磷灰石）无机物40%-韧性胶原90%（1型胶原）有机物骨形成指标-成骨细胞骨吸收指标-破骨细胞骨代谢调节激素及其调节指标PINP1型前胶原氨基端前肽CTX1型胶原C端肽PTH甲状旁腺激素PICP1型前胶原氨基端前肽NTX1型胶原N端肽CT降钙素BGP骨钙素TRACP抗酒石酸酸性磷酸酶25（OH）VD325羟维生素D3N-MID骨钙素N端中分子片段HYP尿羟脯氨酸BGP骨钙素-骨矿化峰期BALP骨碱性磷酸酶PYR尿吡啶啉尿生化血钙、磷ALP碱性磷酸酶DPD尿脱氧吡啶啉血生化尿钙、磷•交互性-破骨细胞吸收骨产生吸收隧腔，随即被成骨细胞分泌的基质充填闭合-骨形成吸收交互连续的结果•差异性-年龄、昼夜、代谢周期3-4个月、钙稳态强大调节机制-多因素汇总的结果-缺钙性高钙血症主题1-4：钙稳态、钙储备（体、血、胞、器）与骨代谢(1)细胞浆钙：钙进入细胞内-质膜钙通道：细胞外钙进入细胞浆•电压依赖性Ca通道（VOC）：L型\N型\T型，当膜电位达一定程度时开放。•受体操纵性Ca通道（ROC）,又称配体门控Ca通道。与激动剂结合后开放,细胞外Ca进入细胞(2)细胞器钙=细胞内钙库(内质网，线粒体）释放通道，钙由内质网释放入线粒体，或细胞浆：受PTH刺激•通过IP3通道释放到胞浆中游离Ca2+主要储存于内质网/肌浆网中，•Ryanodine受体（兰尼碱受体，RyR）高通量钙离子通道，尤其在心肌、骨骼肌、脑细胞(3)钙排出细胞或细胞器：既要维持胞内钙离子极低水平以阻止胞内酶活动，反之使浓度迅速变化行使功能•钙泵=Ca-ATP酶：活性依赖Ca和Mg，存在于细胞膜、内质网膜和线粒体膜上。受PTH刺激•Na-Ca交换：Na-Ca交换载体是非耗能转运方式，转运方向为双向性，一般是3个Na交换1个Ca。(4)钙敏感受体CaSR：受精、分泌、神经活动、感光、凝血、染色体移动、细胞收缩、代谢=所有生命运动组织钙含量(平均1500mg/kg）（mg/Kg组织）钙浓度0.03%（mmol/L）骨骼75000˜˜血浆总钙2.25---2.75离子钙0.94-1.26软骨260-400细胞外液1.5*10^-3mmol/L1.5肾脏140细胞浆1*10^-4mmol/L0.00001心脏76线粒体0.0004肝脏64内质网5骨骼肌52主题1-5：骨代谢与钙稳态的激素调节PTH：在Ca缺乏环境的适应性变化中是最关键的，PTH通过多个途径调节血钙浓度•在肾脏增加尿钙重吸收，减少尿钙排泄，尿钙减少•在肾脏减少尿磷酸盐重吸收,尿液中磷酸盐排泄增加，血浆磷酸盐浓度的下降。•在骨骼引起钙和磷酸盐释放•血磷酸盐浓度升高将会预防来自骨骼中钙的进一步重吸收•血钙浓度增加可引起降钙素分泌增加和抑制骨吸收•磷酸盐还能促进钙与磷酸盐在骨骼中的沉积•增加肾脏钙三醇(激活型维生素D)的生成,血浆钙三醇浓度升高增加小肠钙吸收骨髓多能干细胞破骨细胞前体细胞成骨细胞前体细胞破骨细胞成骨细胞E2\CTTH\VACORGHE2TINS钙储备钙流失PTH当长期持续缺钙时自我制约机制将被打破VD3主题1-6：D激素的生理作用（外延）促进胰岛素合成和分泌抑制肾素合成和分泌增加骨骼肌张力（迅速提高细胞钙离子水平）•免疫稳定•免疫耐受•免疫抗菌•杀菌能力10%（钙稳态，骨外作用，不受PTH影响）90%•细胞增殖强有力的抑制剂•细胞成熟诱导剂主题1-7：骨钙过度流失的多重危害（几乎与所有的常见年龄相关病状相关）•D激素在钙的调节中主要是增加从外界摄取吸收钙的能力，而PTH则主要是牺牲骨钙动员血钙•钙缺乏☞普遍存在年龄增长、疾病所致、药物诱发、饮食不当、运动缺乏、阳光不足、昼夜紊乱•钙反常☞整体钙处于缺乏☞继发性PTH激活☞骨钙吸收过度☞血浆Ca水平升高（钙超载）•钙超载☞细胞浆钙水平持续性升高，一方面来源于细胞外机制，也可以由内质网钙流出增加•钙流失☞骨质疏松、肌无力、肾结石、白内障•总结果☞高血压、糖尿病、AS、CNS变性疾病(如早老性痴呆)、肌肉营养不良和恶性肿瘤(特别是结直肠癌)等。钙稳态Ca超载VD↓PTH↑Ca异位Ca缺失Ca反常•线粒体对于钙离子具有永无止境的渴求，这是一种相当强大的现象，当给予线粒体一个钙离子脉冲时，它们就会完全吸收所有钙•吸收和释放钙似乎是线粒体协调自身与细胞其他部分活动的一种方式•但线粒体过度摄入钙又触发细胞死亡，如神经退行性疾病、2型糖尿病和肌肉萎缩等常见老年性疾病中都存在线粒体钙离子累积。哈佛医学院系统生物学教授、麻省总医院医学教授VamsiMooth•钙敏感受体CaR，主要激活剂是细胞外钙离子•CaR分布在参与机体钙稳态调节的甲状旁腺、肾脏、甲状腺C细胞、肠道上皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、神经系统、胃、食道、肝脏、胰腺、晶体、脑垂体、骨髓、乳腺和动脉平滑肌细胞•激活CaSR，引起细胞内钙大量释放，导致细胞内钙超载和细胞膜损伤，使细胞内钙溢出，Ca流失小结：生理状态下的钙磷调节汇总•钙是被最精确调节和维持常量的生理要素：血管神经肌肉生殖功能都依赖钙调节•骨骼可看做是浓缩形式总钙库的海洋，每当需要时PTH可从促进骨钙释放•细胞内质网可以看做是细胞行使钙调节功能的钙库的水库•当体钙长期处于储备不足时，PTH激活是许多疾病的初始启动病理如钙反常疾病•D激素的作用是从外界充分摄入钙和吸收钙来减少钙库浩劫或钙库泛肠钙吸收溶骨作用成骨作用肾排钙肾排磷血钙血磷总效应PTH↑↑↑↓↓↑↑↓确保升钙CT↓↓↑↑↑↓↓确保降钙1,25VD3↑↑↑↑↓↓↑↑防止缺钙主题1.钙稳态与骨代谢略论2.内分泌疾病的骨代谢主题2-1：生育-妊娠-哺乳期:VD与钙稳态和骨松风险•不孕不育：VD缺乏从基因调控水平使睾丸支持细胞和间质细胞功能失调,引起精子生发紊乱和迟缓，VD缺乏引起睾丸功能下降是可逆的,可以通过给予适当剂量VD来治疗矫正。有研究显示部分女性不孕与VD缺乏相关的甲减有关。•妊娠期：普遍存在钙缺乏，妊娠有关的骨丢失可能与维生素D缺乏、低钙饮食和PTH浓度升高有关。母体高甲状旁腺功能状态维持了供钙给胎儿所需要的钙浓度梯度，骨骼钙负荷增加，骨转换急速增加，妊初期母体骨吸收大于骨形成。孕期尿钙随妊娠时间的增加排出增加,以及维生素D的不足使肾小管对钙的重吸收下降也是妊娠期低钙的原因。妊娠早期丢失的骨量在妊娠晚期可重储。•妊娠子痫：硫酸镁作为解痉剂在产科领域广泛应用于防治早产、产前子痈,持续硫酸镁治疗可影响钙代谢,也可能影响骨矿化过程。•哺乳期：乳汁提供足够的矿物质满足婴儿骨骼发育。母乳(100-800ml/d)中钙含量应210mg/d(30mg/dl)。哺乳期的钙源来之骨吸收，哺乳6个月骨矿物质丢失超过7%，其程度取决于乳量的多少和哺乳期限的长短。哺乳期骨丢失率比妊娠期或绝经后高,停止哺乳后,肠道对钙吸收增加,尿钙排出减少，骨丢失减少。如果缺乏VD，骨丢失加重。•产后：产后3个月易出现脊椎骨质疏松，常是局限的,伴有低钙三醇浓度不足时，腰椎低骨量可持续达7年。主题2-1：生育-妊娠-哺乳期:VD与钙稳态和骨松风险DPD：尿脱氧吡啶啉（I型胶原蛋白代谢产物）BGP：血清骨钙素，成骨细胞分泌主题2-2：老年人钙稳态失衡诱发骨质疏松的特点•在服用钙剂和普通维D的老年人中仍然有90.6%患者存在低维生素D状态•老年人骨髓基质干细胞的成骨能力下降,呈低转换型骨质疏松，因而骨钙素升高不明显•肾脏25(OH)D3-1α羟化酶活性随年龄而降低-活性D3水平不足-骨矿化不足-骨软化•肠道粘膜萎缩-VDR数量减少-肠道钙离子吸收不足-PTH激活-骨吸收↑-骨质疏松•肌容减少、身体摇摆、弥漫性骨痛或肌痛、肌无力或肌力下降、抗跌到能力↓-非暴力型骨折•老人90%的髋部骨折由跌倒引起，补充VD降低14%，补充活性VD降低24%其发生体内VitD受体随年龄的增加而减少n=32P=0.047对32例接受过髋关节置换术或脊髓手术的女性患者肌肉组织中VDR水平进行一项临床评估，旨在研究年龄、肌群和维生素D水平对新鲜组织中VDR水平的影响经相同日光照射后的血清VitD浓度P0.01对12例（6例20-30岁及6例62-80岁）全身接受阳光照射的健康白人进行一项临床研究，发现衰老对皮肤产生维生素D3有影响主题2-3：绝经过渡期和绝境后期钙稳态失衡的特点•雌激素在成骨细胞增殖、分化、功能表达、凋亡等过程有直接作用，并增强1α羟化酶的活性•绝经期VD缺乏普遍存在，钙稳态失衡-继发性PTH水平而增高•女性随绝经雌激素水平骤然下降，和成骨细胞的活性受到抑制•绝经提前与骨质疏松高风险显著相关（40岁绝经骨质疏松风险增加50%）。•雌激素缺乏诱导的骨质疏松症是高转换型（吸收与沉积均加速，但以骨吸收为主）•育龄妇女每年骨矿物质损失量为0.5%~1%,绝经后第一年就加速到10%•肾脏25(OH)D3-1α羟化酶降低-活性D3水平不足-矿化不足-骨软化•肠道VDR表达降低-肠道钙离子吸