帕金森病

帕金森病帕金森病定义：•帕金森病（Parkinson’s;disease,PD）又称震颤麻痹，是发生于中老年人群的进展性神经系统变性疾病。其主要病理改变为以黑质部位为主的多巴胺能神经元的进行性丢失以及残存神经元内路易氏包涵体的形成。主要临床特征为静止性震颤，肌强直，运动迟缓和姿势反射障碍。【临床表现】1、流行病学：世界各国帕金森病的患病率变动在10～405∕10万人口之间，平均大约为103∕10万人口。帕金森病的患病率随年龄增长而增加，60岁以上的老年人中大约1%患有此病。男女患病比例接近1：1或男性略多于女性。2、起病：帕金森病的平均发病年龄大约55～60岁。最常见的首发症状是一侧上肢的静止性震颤（60%～70%），其次可表现为一侧上肢的笨拙，步行困难，动作迟缓等。部分患者也可以非特异性症状起病，如疲乏，抑郁，肩背痛等。3、主要症状和体征（1）震颤：典型帕金森病的震颤为静止性震颤，开始于一侧上肢，初为间断性，安静时出现或明显，随意运动时减轻或消失，在紧张时震颤加重，入睡后消失。大约几个月到数年后震颤累及对侧或下肢，也可累及舌、唇及下颌。震颤频率大约4～6Hz，典型的为搓丸样，也可为摆动样。也可以表现为姿势性或运动性震颤。（2）肌强直：指锥体外系病变引起的肌张力升高，可以是齿轮样，也可是铅管样，累及四肢、躯干，颈部以及面部，肩带肌和骨盆带肌肉受累更显著。由于这些肌肉的强直，常出现特殊的姿态，头部前倾，躯干俯屈，上肢肘关节曲屈，前臂内收，腕关节伸直（路标现象），指间关节伸直，拇指对掌（猿手）。下肢髋关节和膝关节略弯曲。（3）运动迟缓：由于随意运动的减少以及运动幅度的减少，导致启动困难和动作缓慢，加上肌张力增高，可以引起一系列运动障碍，最初表现为精细活动困难如扣钮扣、系鞋带、使用家用工具如螺丝刀、写字（小写症）等困难，以及行走时上肢摆动减少。由于面肌活动减少可出现瞬目减少，面具脸；由于口咽部肌肉运动迟缓可以出现言语缓慢，语音低沉、单调，流涎，吞咽困难，呛咳等。步态障碍是PD最突出的表现，最初表现为为下肢拖曳，蹭地、上肢摆动减少，随病情进展出现步幅变小、步伐变慢，启动困难，但启动后以极小的步幅向前冲，越走越快，不能及时停步或转弯，称为“慌张步态”。随病情进展，PD患者由于起床、翻身、行走，进食等活动困难而显著影响日常生活能力，导致残疾。（4）平衡障碍：指患者站立或行走时不能维持身体平衡，或在突然发生姿势改变时不能做出反应（姿势反射障碍）。检查时令患者睁眼直立，两腿略分开，做好准备,检查者用双手突然向后拉患者双肩，正常人能马上恢复直立位，有平衡障碍的帕金森病患者出现明显的后倾，轻者可自行恢复，重者不扶可能摔倒或站立时不能维持平衡。一般出现在病程中后期，是帕金森病晚期患者跌倒及限制于轮椅或卧床的主要原因。4、其他症状及体征在帕金森病病程的不同阶段还可出现其它一些症状和体征，包括自主神经症状（顽固性便秘，出汗异常，性功能障碍，脂溢性皮炎，体位性低血压），认知、情感和行为症状（抑郁、幻觉妄想、谵妄、认知障碍或痴呆），睡眠障碍，体重减轻等。5、帕金森病没有特异性的影像学（CT、MRI）和生物学指标改变：•最近研究表明，采用SPECT和PET进行多巴胺转运体（DAT）、DA神经递质水平以及DA受体（D2R）功能显像可以提高临床诊断的正确率，但目前这些方法尚未应用于临床。6、与长期服用左旋多巴治疗有关的并发症•自70年代以来，左旋多巴制剂作为PD治疗的金标准已经被广泛应用。但多数患者（大约75%）在服用左旋多巴制剂大约2～5年后，出现明显的以疗效衰退，症状波动以及多动为特征的并发症，称为左旋多巴长期治疗综合征，给进一步的治疗带来很大困难。主要表现包括：（1）运动波动（Fluctations）•1)晨僵（early·morning-off）早晨第一次服药前明显的运动不能。•2)剂末衰竭（End·of·dose·wearing-off）每次服药后药效维持时间较以往缩短。•3)不可预测的衰竭（unpredictable·wearing-off）对左旋多巴的反应差且不与服药时间有明显关联。•4)开·关现象（on·off·phenomena）可动的“开”状态和不可动的“关”状态间不可预测的波动。•5)长时程波动：可持续数天至数周，包括经前期恶化（pre-menstrual·worsening）见于许多早发型女性病人。后期戒断衰退（late·withdrwal·deferioration）：长期用左旋多巴后停用，虽然左旋多巴半衰期短，也会在戒断后出现的明显衰退，之后2周再次出现第二次戒断衰退。（2）异动症（Dyskinesias）•绝大部分服用左旋多巴的病人会发生异动症，表现为舞蹈样运动，可累及肢体、口舌、颈、躯干，有时累及腹部；肌张力障碍和肌阵挛在有些病人中也很突出。常见的异动症类型有•1)峰值期异动症（Peak-dose·dyskinesia）反应了纹状体多巴胺水平过高。最多见于慢性左旋多巴治疗和病情严重者。•2)早晨足部肌张力障碍（eary·moming·foot·dystonia）约1/3的长期用左旋多巴病人发生。主要见于晨醒、首次服药前，可能与多巴胺受体刺激低水平有关。•3)双相性异动症（Diphasic·dyskinesia）见于服用一个常规剂量后，在转为“开”状态时出现异常不自主运动，然后疗效出现，在转为“关”状态时再次出现异常不自主运动。【诊断及分级】•典型帕金森病根据发病年龄，隐袭起病、缓慢进展的病程特征以及静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓三大主征，诊断并不困难。对诊断最有帮助的3个临床特征是静止性震颤，起病或症状体征的不对称性以及对左旋多巴治疗反应良好。但早期患者（如只有一个主征的患者）和不典型患者的诊断的准确性较差，临床诊断与死后病理诊断的符合率只有85%左右。下面介绍目前国际上在进行帕金森病研究以及抗帕金森药物临床试验时，最常采用的英国帕金森病协会脑库临床诊断标准。临床诊断标准：第一步：诊断帕金森综合征•运动减少（自主运动的启动变慢以及重复动作的速度和幅度进行性下降）以及下列之一，肌僵直；4～6Hz静止性震颤；非视觉、前庭、小脑或本体感觉障碍所致的姿势不稳。第二步：帕金森病的排除标准•反复中风发作史伴帕金森症状阶梯式进展；反复头外伤史；肯定的脑炎史；动眼危象；起病前服用过抗精神病药物；亲属中有一人以上同患此病；持续不进展；症状和体征局限于一侧超过3年；核上性凝视麻痹；小脑征；早期出现严重的自主神经受累；早期出现严重痴呆，影响记忆、语言和运用能力；Babinski征阳性；头部影像学发现脑肿瘤或交通性脑积水；大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收不良）；1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）暴露史。第三步：支持帕金森病诊断的阳性标准（具备下列3条以上可诊断为临床肯定的帕金森病）•单侧起病；存在静止性震颤；病程呈进行性；不对称性特征持续存在，起病侧受累更重，左旋多巴反应良好（70%～100%）；严重的左旋多巴所致的舞蹈动作；左旋多巴疗效持续5年以上；临床病程10年以上。修订Hoehn-Yahr分级：是最简便，最常用的帕金森病严重程度定性分级量表。0级：无症状；1级：单侧疾病；1.5级：单侧＋躯干受累；2级：双侧疾病，无平衡障碍；2.5级：轻微双侧疾病，后拉试验可恢复；3级：轻～中度双侧疾病，某种姿势不稳，独立生活；4级：严重残疾，仍可独自行走或站立；5级：无帮助时只能做轮椅或卧床。此外，目前帕金森病研究和疗效评估中最常用的统一帕金森病评分量表（UPDRS）（略）。【鉴别诊断】•1、与以震颤为主要表现的疾病鉴别：在发病早期，帕金森病患者常只有震颤，此时需与老年性震颤、特发性震颤等鉴别，后者常以震颤为唯一症状，一般病程呈良性过程。•2、各种原因所致的帕金森综合征鉴别•（1）症状性帕金森综合征：包括血管源性、药物性、正常颅压脑积水、感染（脑炎后）、缺氧、中毒（一氧化碳、锰）、代谢、外伤、肿瘤等原因引起的帕金森综合征。通过详细询问病史，以及影像学和其它实验室检查多能发现其它病因学证据。•（2）帕金森叠加综合征：包括皮层基底节变性，老年性痴呆病，弥漫性路易氏体病，多系统萎缩综合征（纹状体黑质变性、直立性低血压、橄榄桥脑小脑萎缩），进行性核上性眼肌麻痹，进行性苍白球萎缩，关岛帕金森-痴呆-肌萎缩侧索硬化综合征等。这些疾病多进展迅速，早期累及锥体外系以外的其它脑功能系统（如皮层、锥体束、脑干、小脑、自主神经等），左旋多巴治疗反应不佳。•（3）遗传变性帕金森综合征：包括苍白色素变性病，亨廷顿病，肝豆状核变性病，X-连锁肌张力障碍-帕金森综合征等。常可根据家族史和相应的临床表现予以鉴别。目前对帕金森病尚缺乏病因治疗。1、治疗原则：•（1）帕金森病代偿期（指患者虽已发病，但尚未显著影响其日常生活和工作能力）主要应采用物理治疗及功能锻炼方法，尽量推迟使用药物、尤其是左旋多巴类药物治疗。•（2）几乎所有病例一旦开始药物治疗均需终身服药，以便控制症状。复方左旋多巴仍是目前治疗帕金森病的“金标准”药物。•（3）一般在功能失代偿的初期应尽可能首选非左旋多巴类药物（抗胆碱能药物，金刚烷胺，受体激动剂，单胺氧化酶-B抑制剂等），疗效不佳可加用或换用左旋多巴类药物治疗。但70岁以上患者可考虑首选左旋多巴类药物治疗。•（4）药物治疗方案应个体化，即根据患者的年龄、症状类型和严重程度、功能受损的状态、所给药物的预期效果和副作用以及患者职业、经济状况等选择药物。•（5）几乎所有的帕金森病药物均须从小量开始、缓慢增量，进行“剂量滴定”达到用量最小有效剂量维持最佳效果。•（6）当单药治疗不能维持疗效时，可考虑联合用药，但应权衡利弊，不能随意加减药物，更不能突然停用药物，当联合应用多种帕金森药物出现副作用（如精神症状）时，应逐步减量或停药，一般根据“后上先撤”的原则，按如下先后顺序撤药：安坦-金刚烷胺-司立吉林（Selegiline）-多巴胺受体激动剂-左旋多巴。•（7）经规范化药物治疗后无效或疗效明显减退，尤其是有运动波动或异动症的患者方可考虑立体定向外科手术治疗。2、治疗药物（1）抗胆碱能药物有助于维持纹状体内的神经递质平衡，主要用于早期轻症患者，对震颤效果较好但对肌强直和运动迟缓效果差。常用药物安坦（artane）初始剂量0.5mg，每日1～2次，可加量至1～2mg，每日2～3次。主要副作用有口干，视物模糊，便秘，排尿困难，严重者有幻觉、妄想。长期应用可能影响认知功能，因此70岁以上老年人慎用。（2）金刚烷胺（amantadine）主要用于早期患者。对少动、强直症状疗效比对震颤好。一般起始剂量50mg，每日2～3次，可用至100mg，每日2～3次，一般不宜超过300mg/d。主要副作用包括嗜睡、幻觉、谵妄和焦虑等，与抗胆碱能药物合用时易出现。长期服用可有下肢网状青斑或踝部水肿等。（3）多巴胺替代疗法一般采用左旋多巴加脱羧酶抑制剂的复方制剂，目前常用的有左旋多巴-苄丝肼（左旋多巴200mg，苄丝肼50mg）和卡比多巴-左旋多巴控释剂（左旋多巴200mg和卡比多巴50mg）。左旋多巴-苄丝肼适用于各种类型和阶段的帕金森病患者，一般初始剂量62.5mg每日一次，每3～5天加量一次，每次加量62.5mg，分2～3次服用，在取得较佳疗效的最低剂量水平维持，一般维持剂量不超过每日500mg（两片），每日分3～4次口服。最大剂量不宜超过每日1000mg（4片）一般在餐前1小时或餐后1小时服用。卡比多巴-左旋多巴控释剂适用于帕金森病伴有症状波动的患者。一般每次一片，每日1～3次。左旋多巴类药物的主要短期副作用包括恶心、呕吐、腹部不适，体位性低血压，幻觉、妄想等。长期服用左旋多巴制剂可引起症状波动和异动症等，称为左旋多巴长期治疗综合征（见前）。（4）多巴胺受体激动剂可以作为帕金森病的首选单药治疗或用于左旋多巴治疗疗效减退或出现长期运动并发症时的添加治疗。常用药物：麦角溴胺，一般初始剂量0.625mg清晨一次，每3~5日增加0.625mg,分次服，通常治疗剂量7.5～15