GCP文件管理

第三军医大学大坪医院孟德胜GCP培训教程药品临床试验文件管理药品临床前研究GLP药品临床研究GCP药品生产GMP药品销售GSP药品研发过程药品临床试验文件概念：药品临床试验过程中所有文字性资料。必需保存的文件可分别和综合地对试验的执行情况及产生的数据质量进行评估。意义：保证和证明研究者、申办者、监察员在试验中遵从了GCP的相关规定。形式：纸质文件、磁性媒体、胶片等保存：所有试验资料均应归档保存；研究者和申办者应建立专门的档案室或在办公室设立独立的储藏区；研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年（GCP第五十二条）试验准备阶段文件管理1、申办者提交牵头研究单位的文件（申办单位首先遴选具有牵头资格的药品临床研究机构）国家食品药品监督管理局批件.研究者手册.临床试验申请书.2、研究者与申办者共同制定的文件试验方案草案病例报告表草案知情同意书草案上述三个文件制定后，申办单位和牵头单位应组织召开有全部研究单位和统计人员参加的协调会，讨论并修改试验方案、病例报告表和知情同意书。修改稿（已签名）由申办单位报送SFDA备案。多方协议全部研究单位和统计人员召开协调会后，申办单位应分别与各研究单位就试验质量保证、试验进程、试验经费等签署多方协议。伦理委员会成员表伦理委员会批件3、牵头单位需提供的文件GCP对伦理委员会的规定•第九条为确保临床试验中受试者的权益，须成立独立的伦理委员会，并向国家食品药品监督管理局备案。伦理委员会应有从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的委员。伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响。•第十条试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。•第十一条伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定，参与该临床试验的委员应当回避。因工作需要可邀请非委员的专家出席会议，但不投票。伦理委员会应建立工作程序，所有会议及其决议均应有书面记录，记录保存至临床试验结束后五年。•第十二条伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案：（一）研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；（二）试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；（三）受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；（四）受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施；（五）对试验方案提出的修正意见是否可接受；（六）定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。第十三条伦理委员会接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见，并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名。伦理委员会的意见可以是：（一）同意；（二）作必要的修正后同意；（三）不同意；（四）终止或暂停已批准的试验。GCP对伦理委员会的规定4、统计人员提供的文件统计学方案设盲试验的破盲规程总随机表应急信件5、申办单位提供给所有研究者的文件试验方案（修正案）病例报告表（修正案）（三色无碳复写纸）试验用药品的标签试验用药品与试验相关物资的运货单试验药物的药检证明6、研究单位提供的文件研究者履历及相关文件（研究者名册、研究者签名样章、GCP证书复印件、参加新药临床研究履历等临床试验有关的实验室检测正常值范围医学或实验室操作的质控证明急救预案特定临床试验标准操作规程（cSOP）文件齐备、试验药品到位药品临床试验启动会研究者试验前培训转入临床试验阶段临床试验进行阶段文件管理1、申办单位提供的文件各类文件更新件包括研究者手册、试验方案、病例报告表、知情同书更新件。试验用药品与试验相关物资的运货单新批号试验药物的药检证明2、研究单位随试验进行逐步收集并归档保存的文件（1）新研究者的履历（2）医学、实验室检查的正常值范围更新临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应具体记录。对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。检测项目必须注明所采用的计量单位。•（3）已签名的知情同意书•（4）受试者签认代码表•（5）受试者筛选表与入选表•（6）试验用药品登记表•（7）原始医疗文件病历作为临床试验的原始文件，应完整保存。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致，试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间。•（8）病例报告表（已填写，签名，注明日期）•（9）研究者签名样张•（10）研究者致申办者的严重不良事件报告•（11）申办者致药品监督管理局、伦理委员会的严重不良事件报告•（12）中期或年度报告试验中产生的文件资料由各专业保存，试验完毕，专业负责人签字认可后，交药品临床研究基地办公室归档保存，部分文件资料经基地主任签字，并加盖药品临床研究机构专用章后，提交牵头单位和申办单位。在试验过程中基地办公室人员和监查员定期抽检试验资料。试验资料非经许可与试验无关人员不得查阅临床试验完成后文件管理1、申办者与研究者共同完成的文件（1）试验药物销毁证明（2）完成试验受试者编码目录（3）稽查证明件稽查（Audit），指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。（4）最终监查报告监查员（Monitor），监查和报告试验的进行情况和核实数据。（5）治疗分配与破盲证明（1）试验完成报告（致伦理委员会国家食品药品监督管理局）（2）总结报告临床试验总结报告内容应与试验方案要求一致，包括：随机进入各组的实际病例数，脱落和剔除的病例及其理由；不同组间的基线特征比较，以确定可比性；对所有疗效评价指标进行统计分析和临床意义分析。统计结果的解释应着重考虑其临床意义；安全性评价应有临床不良事件和实验室指标合理的统计分析，对严重不良事件应详细描述和评价；多中心试验评价疗效，应考虑中心间存在的差异及其影响；对试验药物的疗效和安全性以及风险和受益之间的关系作出简要概述和讨论。几个重要文件的管理一、病例报告表（casereportform）GCP第四十八条、四十九条：CRF是临床试验中记录临床资料的表格，每一受试者有关试验的资料均应记录在预先按试验方案设计的病例报告表中。为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者的姓名。研究者应按受试者的代码确认其身份并记录。（1）CRF的内容Ø封页Ø主要研究人员对数据认可签字表Ø筛选表Ø接纳表Ø随访表（每次随访一份）Ø伴随用药记录表Ø不良事件记录表Ø终止表Ø研究后表（安全性评价）Ø实验室测定记录及正常值范围Ø其它记录表（2）CRF设计原则Ø按试验设计书设计记录表，记录表记录设计书中所要收集的所有信息。Ø每页表上要标明对象鉴别资料Ø表中的问题要保持自然流畅、先易后难、简单明了Ø问题不要过多，回答可有可无的不要列入自由文本后面应该留出适当位数的空格，供填写计算输入用的编码Ø可记录随访对象所有有关信息Ø尽可能将一次随访需记录的内容放在一页表上（3）CRF设计通病Ø数据记录格式不便于医生填写Ø数据记录格式不便于录入计算机和统计分析：太分散，编排不合理Ø收集的数据太多（收集了许多不需分析的数据）Ø可以不填写的栏目太多Ø自由文本太多（不留编码位,给数据处理带来不便）Ø定量变量后面没有单位（如用药总量mg，g等）Ø缺少实验室检查结果记录表，而原始报告单又须留在医院档案（4）CRF表的复印、更正与保管在CRF初稿设计完成后，应该召集主要研究人员、数据管理人员、程序分析员和统计专业人员一起对表格的合理性进行充分讨论，进行修改定稿后付印。CRF一般一式三份，用[无碳]复写纸一次填写。其中一份应及时交给数据处理部门。另外两份先留在临床单位，待试验结束、数据清理完毕、记录修改完成后，将其中一份交给申报者。研究者和申办者都不得单方面改动CRF表，CRF表的更正应指定专人负责；其修改只能用附加说明式，不得涂改；所有更正和修改均要有更正者的签名和注明日期；所有CRF的更正必须有原始记录的信息证明是正当的。（5）CRF表的填写临床试验前应制定填写CRF的标准操作规程，主要包括正确填写CRF的步骤、应选择的墨水颜色、要求的所有信息、字迹清楚易于辨认、保存方式等。一般在CRF表的扉页上有填写说明，试验前应召集所有研究者进行培训。二、知情同意书1、制定知情同意的要求所有应知情的内容已包括在内有清楚易懂的解释试验药品在试验目的中已说明试验目的不仅是受试者有益的一面，可预见的风险也说明。说明试验持续的时间描述治疗时不使用过分乐观的表述试验步骤的完整描述准确地描述可获得的治疗和选择的风险/受益比准确描述保密的程度受试者了解药品监督管理部门和申办者可能查阅资料描述任何支付受试者的方式2、签署知情同意书的相关规定知情书在伦理委员会批准前不能使用知情同意书在试验开始前签署知情同意书应有研究者、受试者或法定代理人共同签名受试者或其法定代理人无识字能力时，研究者应向受试者口头表述知情同意书内容，并有见证人在场，见证人签字应与受试者的签名在同一天。修改版的知情同意书在送达研究单位后，所有没有结束试验的受试者必须重新签署知情同意书。羟乙基淀粉200氯化钠注射液用于低血容量的多中心、随机单盲、平行对照临床试验病例报告表（CaseReportForm）受试者姓名（缩写）：药物编号：试验中心号：研究单位：研究者姓名：研究开始日期：年月日研究结束日期：年月日申办单位：山东诚创医药技术开发有限公司临床研究负责单位：第三军医大学大坪医院临床研究参加单位：第三军医大学西南医院四川大学华西医院第一联（白）：临床研究组长单位留存第二联（粉红）：药品研制单位留存第三联（绿）：临床参研单位留存羟乙基淀粉200氯化钠注射液用于低血容量的多中心、随机单盲、平行对照临床试验知情同意书一、药品介绍羟乙基淀粉是德国Fresenius公司研究开发的血浆代用品，可用于治疗及预防出血、创伤、败血症或烧伤等所导致的低血容量和休克。此产品不仅可减少输血次数和用量，也可降低输血并发症的危险，同时还可显著而稳定地降低血细胞比容、血液和血浆粘滞度、红细胞和血小板的聚集和高凝状态，从而改变血液流变学，进而改善循环和微循环水平。羟乙基淀粉200氯化钠注射液由山东诚创医药技术开发有限公司研制开发，属于化学药品第四类，现根据国家食品药品监督管理局批准的药物临床研究批件（批件号：2003L02595）进行该药的临床研究。二、试验目的评价羟乙基淀粉200氯化钠注射液用于低血容量的有效性与安全性。三、临床用药方案在试验过程中，采用阳性对照药品（德国Fresenius公司生产的6％贺斯注射液）、随机分组，您有可能被分到试验组，也有可能被分到对照组，机会是随机的、均等的。试验期间的用药方法为术中静脉滴注该药品，在此期间您将接受相关检查，试验用药品及相关检查均是免费的。四、受试者可能受益及风险该药可减少输血次数和用量，并可减少输血并发症的危险，适用于低血容量病人的救治。个别病人可能出现轻度过敏等不良反应，经适当的处理可以消退。当药品不良反应发生时，临床治疗单位和药品研制单位将给予妥善、及时的治疗和处理。五、受试者权益受试者参加试验是自愿的，而且在试验的任何阶段随时有权退出试验而不会遭到歧视，其医疗待遇与权益不受影响；您参加试验及在试验中的个人资料均属保密；如发生与试验药物相关的损害时，受试者可以获得积极的治疗和申办单位的相应补偿；试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料。六、受试者意见作为受试者