细胞焦亡Caspase-1-induced-pyroptotic-cellPPT精选文档

1Caspase-1介导的细胞焦亡与炎症反应2内容细胞死亡类型简介焦亡的分子机制焦亡在HIV感染中的作用3细胞死亡类型简介4细胞死亡类型•过去将细胞死亡简单分为：坏死（necrosis）与凋亡（apotosis）•坏死（necrosis）：一种细胞死亡类型，由于缺血等造成细胞产生ATP减少，导致的细胞死亡，主要特点是细胞肿胀•坏死还可指细胞死亡后在组织学层面上的病理改变，为避免歧义用胀亡（oncosis）作为坏死（necrosis）的替代词5细胞死亡类型•凋亡（Apoptosis）：Apoptosis来源于希腊语，意思是像树叶或花的自然凋落•由基因控制的细胞自主的有序的死亡，细胞为适应生存环境而主动发生的一种死亡过程•过去曾把凋亡等同于细胞程序性死亡，后来又发现还有其它的细胞程序性死亡方式6细胞死亡类型其他细胞程序性死亡方式：autophagiccelldeath（自噬）necroptosis（坏死性凋亡）NETosis（中性粒细胞清除病原体的一种方式）mitoticcatastrophe（有丝分裂障碍）lysosomalmembranepermeabilization（溶酶体膜透化作用）Pyroptosis（焦亡）7细胞死亡类型-细胞焦亡•焦亡（Pyroptosis）一种新的程序性细胞死亡方式，其特征为依赖于半胱天冬酶-1(caspase-1)，并伴有大量促炎症因子的释放•1992巴斯德研究所首次观察到细胞焦亡焦亡现象•2001年由华盛顿大学学者命名，pyro来源于希腊语，意为“火”，借指这种细胞死亡方式能促进炎症反应8细胞死亡类型-细胞焦亡细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式9细胞死亡类型-细胞焦亡焦亡与凋亡•DNA损伤:二者都有染色质凝聚Pyroptosis：无核破裂apotosis:核破裂DNAladdering•都可以用annexinv染色Pyroptosis:7-AAD&PIapotosis:7-AAD&PI不能染色•细胞膜出泡电镜下形态相似，但形成机制不同10•细胞焦亡的生物学特征是依赖于caspase-1，caspase-1对细胞焦亡起决定性作用。•Caspase-1裂解IL-1β和IL-18前体成为具有活性的IL-1β和IL-18。•IL-1β和IL-18能募集、激活其他免疫细胞，诱导其它炎症细胞因子(如IL-6)、趋化因子、黏附分子等的合成，放大局部和全身炎症反应细胞死亡类型-细胞焦亡11细胞焦亡的分子机制12Caspase-1激活与调节•Caspase-1以无活性的酶原形式存在于胞质中•Casepase-1通过自剪接激活激活•炎性小体调节caspase-1活性：细胞受到病原体攻击或者其他危险信号刺激可形成炎性小体，炎性小体可招募pro-caspase-1。13Caspase-1激活与调节-炎性小体•炎性小体(Inflammasome)是由多种蛋白质组成的复合体•一般含有：含CARD的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingCARD,ASC),caspase蛋白酶及病原识别受体(Pathogenrecognitionreceptors,PRRs)•病原识别受体PRRs参与构成炎性小体14Caspase-1激活与调节-炎性小体病原识别受体的构成及细胞分布Toll样受体(Toll-likereceptors,TLRs):位于包膜和核内体，主要识别LPS,核酸，肽聚糖,细菌鞭毛和真菌细胞壁的组件，活化后促进I型干扰素和炎性细胞因子表达核苷酸寡聚化域样受体（NOD-likereceptors,NLR）：位于胞浆中，主要识别病毒、细菌成分、毒素及一些晶体结构维A酸诱导基因Ⅰ样受体（RIG-I-likereceptors,RLR）:位于胞浆中，主要识别细胞质RNA黑色素缺乏因子-2样受体（AIM-2-likereceptors,ALR）:AIM-2和IFI-6,位于胞浆和细胞核中，主要通过PYD或HIN200识别dsDNA15炎性小体分类•NLR家族:NLRP1,NLRP3,NLRP6,NLRP12,NLRC4•RIG-I家族：RIG-I•ALR家族：AIM-2和IFI-6Caspase-1激活与调节-炎性小体16•炎性小体通过病原识别受体识别不同刺激，•炎性小体识别外来刺激之后，可通过其ASC结构招募pro-caspase-1•Caspase-1通过自剪接激活，激活后可启动焦亡级联反应，并可裂解IL-1β前体和将IL-18前体成为具有活性的IL-1β和IL-18Caspase-1激活与调节-炎性小体17NLRC4-CASPASE-1：CARD-CARDNLRP3-ASC-CASPASE-1：Pyrin-Pyrin-CARDAIM2-ASC-CASPASE-1：HIN200-Pyrin-CARDCaspase-1激活与调节-炎性小体18焦亡是重要的先天免疫因素，能够清除胞内病原体•细胞崩解，入侵病原暴露于胞外环境，被中性粒细胞吞噬吸收后通过ROS信号途径清除•破坏了病原菌赖以生存繁殖的微环境，清除受感染的细胞焦亡在细菌感染疾病中的作用19焦亡在HIV感染中的作用•GiladDoitshd等体外培养人扁桃体组织，结果显示95%死亡细胞不是有效感染细胞,这些“旁观者”的死亡是由HIV流产感染造成的•GiladDoitshd进一步研究认为通过caspase-3介导的凋亡途径死亡的细胞只占很小一部分，大多数是通过caspase-1介导的细胞焦亡途径死亡•GiladDoitshd进一步研究认为DNA识别受体IFI16识别非完全逆转录产物启动了焦亡程序20焦亡在HIV感染中的作用21小结•细胞程序性死亡（PCD）是个体生长发育及维持组织稳态的必要组成部分•Pyroptosis和apotosis都属于细胞程序性死亡。Pyroptosis由inflammasomes激活的Caspase-1触发。•Caspase-1激活可诱导IL-1β和IL-18分泌，pyroptosis导致细胞溶解、胞质内容物释放到细胞外，引起炎症反应。•焦亡可能是抵御病原体入侵的先天免疫反应的一部分