第三十二章-核苷酸代谢

杨荣武生物化学原理第二版第三十二章核苷酸代谢提纲一、核苷酸的合成1.核苷酸的从头合成2.核苷酸的补救合成3.核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成4.脱氧核苷酸的合成5.胸苷酸的合成二、核苷酸合成的调节三、核苷酸的分解四、几种与核苷酸代谢相关的疾病五、常见的抗核酸代谢药物合成途径1.从头合成——从最简单的小分子，如CO2和氨基酸等开始，经过多步反应，消耗更多的能量，最后生成核苷酸的过程。2.补救途径——指核苷酸降解的中间产物（包括核苷和碱基）被循环利用，重新转变成核苷酸的过程。补救途径从头合成嘌呤核苷酸的从头合成嘌呤是在核糖环上合成的先合成IMP嘌呤环原子来自:–Asp–Gly–Gln–CO2–N10-甲酰-四氢叶酸还需要消耗–4ATP’s嘌呤环上各原子的来源嘌呤核苷酸从头合成的前两步反应IMP的从头合成嘌呤核苷酸的从头合成ATPGTP多步反应（不必记）反馈抑制从IMP合成AMP和GMP嘌呤核苷酸的补救合成次黄嘌呤或鸟嘌呤+PRPPIMPorGMP+PPiHGPRT腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶环先独立合成，然后转移到PRPP（类似于补救途径）先合成UMP合成前体：–Gln–CO2–Asp–需要ATPUMP的从头合成嘧啶核苷酸合成的补救途径类似于嘌呤核苷酸的补救合成，由嘧啶磷酸核糖转移酶催化。核苷激酶UTP/CTP的合成（容易解决）核苷二磷酸激酶ATPATPNCCCNCHOHHNH2NCCCHNCOCH3HOHATP+Gln胞苷酸的合成特殊的激酶催化NMP转变成NDP核苷单磷酸激酶核苷单磷酸激酶对碱基有特异性AMP+ATP2ADPGMP+ATPGDP+ADP腺苷酸激酶鸟苷酸激酶脱氧核苷酸的合成OHHHOHHHOCH2OHOH1´2´3´4´5´OHHHOHHHOCH2OHH1´2´3´4´5´碱基碱基脱氧核苷酸核苷酸如何除去2´-位的氧？核苷酸还原酶核苷酸还原酶催化脱氧核苷酸的形成受到高度调节调节细胞内dNTP的水平在DNA复制之前被激活受反馈抑制脱氧核苷酸的合成NDP还原酶的作用机理大肠杆菌核苷酸还原酶核苷酸还原酶的自由基作用机制NDP的还原TTP的合成（难题）NCCCHNCOCH3HOHNCCCHNCOCH3HOH胸苷酸合酶甲基供体为N5,N10-亚甲基四氢叶酸。N5,N10-亚甲基四氢叶酸供出亚甲基以后而转变为二氢叶酸，二氢叶酸被NADPH还原成四氢叶酸，四氢叶酸则在丝氨酸转羟甲基酶的催化下，与丝氨酸反应重新转变为N5,N10-亚甲基四氢叶酸。CH3胸苷酸的合成脱氧嘧啶核苷酸的形成嘌呤核苷酸合成的调节嘌呤核苷酸的从头合成途径之中受到调节的酶有：PRPP合成酶、谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶、腺苷酸琥珀酸合成酶和次黄苷酸脱氢酶，其中谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶为限速酶。IMP、AMP和GMP既能反馈抑制PRPP合成酶的活性，还能抑制谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶的活性。而作为底物的PRPP激活谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶的活性，从而直接启动了嘌呤核苷酸的从头合成途径。嘌呤核苷酸合成的调节嘧啶核苷酸合成的调节细菌细菌嘧啶核苷酸合成的限速酶为天冬氨酸转氨甲酰基酶，其中CTP和UTP为它的反馈抑制剂，ATP为别构激活剂。哺乳动物哺乳动物嘧啶核苷酸合成的限速酶是CPS-II。UDP或UTP抑制它的活性，PRPP则激活它的活性。EGF能够诱导CPS-II的磷酸化，使其降低对UTP抑制的敏感性，但增强了对PRPP激活的敏感性。此外，乳清苷酸脱羧酶也是一个调节位点，其活性受到UMP的抑制核苷酸还原酶的调节别构调节–总活性:+ATP,-dATP–底物特异性:①ATP刺激CDP,UDP还原②(d)TTP刺激GDP还原③(d)TTP抑制CDP,UDP还原④dGTP刺激ADP还原,抑制GDP,CDP,UDP还原大肠杆菌的核苷酸还原酶的结构模型核苷酸还原酶活性的调节机制嘌呤核苷酸的降解序列反应灵长类的终产物是尿酸其他物种还会进一步代谢从尿里排出黄嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸的分解代谢尿酸的进一步分解嘧啶核苷酸的分解常见的几种与核苷酸代谢相关的疾病痛风——尿酸产生过多引起严重联合免疫缺陷病（SCID）——腺苷脱氨酶（ADA）单个基因突变引起Lesch-Nyhan综合征乳清酸尿症别嘌呤醇治疗痛风的机理Lesch-Nyhan综合征是一种隐性的性连锁遗传性疾病，因此患者几乎都是男性，女性仅为携带者。该病的病因是由于HGPRT有缺陷造成的。主要症状包括：高尿酸血症、肌强直、智力迟钝和自残等。ADA的缺陷对DNA复制的影响抗核酸代谢类药物除了可用于治疗癌症以外，还经常用作抗病毒的药物。（1）叶酸类似物（2）谷氨酰胺类似物（3）碱基类似物（4）核苷类似物谷氨酰胺的类似物嘌呤类似物嘧啶类似物核苷类似物