副肿瘤综合征

肿瘤副综合征概念肿瘤副综合征（paraneoplasticsyndrome）：由于肿瘤的活性产物（包括激素或激素类物质）或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等）或其他不明原因，引起神经、消化、造血、骨关节、肾及皮肤等系统发生一些病变和临床表现。这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的，而是通过上述途径间接引起，故称为肿瘤副综合征。不包括：肿瘤的直接压迫、浸润、转移等引起的组织破坏在肿瘤治疗过程中如手术、化疗、放疗以及其它治疗引起的症状由于肿瘤引起的营养、代谢障碍和应用免疫抑制剂治疗引起的各种机会性感染之后发生的症状癌肿介导的凝血机制异常引起的神经系统损害发病机制1.肿瘤产生的生物活性物质如激素、多肽等通过血液循环作用于靶器官，产生激动或抑制作用。2.产生癌胚抗原、甲胎蛋白、免疫球蛋白、特异性抗体等引起自身免疫反应、或免疫复合物及免疫抑制等。3.由于肿瘤破坏正常组织的基底膜或异常肿瘤血管的存在使一些正常情况下不能进入血液的抗原物质、酶等进入血液循环，导致正常的生理功能紊乱或产生毒性反应。分类1.内分泌系统的肿瘤副综合症2.神经系统的肿瘤副综合征3.皮肤副瘤综合征4.骨骼肌肉系统副瘤综合征5.血液系统副瘤综合症6.其他一、内分泌系统肿瘤副综合征异位内分泌综合征：非内分泌腺来源肿瘤能产生和分泌激素或多肽类物质，如促肾上腺皮质激素（ACTH）、甲状旁腺素（PTH）、胰岛素、抗利尿激素（ADH）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、促甲状腺激素（TSH）、生长激素（GH）、降钙素(calcitonin)等，可引起内分泌紊乱的临床症状。此类肿瘤称为异位内分泌肿瘤，其所引起的临床症状称为异位内分泌综合征。最常见的有：库欣综合征、抗利尿激素不适当分泌综合症、高钙血症、低血糖症、类癌综合征、促性腺激素综合征。诊断异位内分泌综合征应符合以下几个条件：•恶性肿瘤伴某个内分泌腺体功能增强的症状；•血浆内某种内分泌激素水平增高；•存在跨肿瘤的动静脉浓度差；•切除肿瘤后血浆内激素水平恢复，肿瘤复发时又上升。（1）库欣综合症：•约15％～20％的库兴综合征病人是由异位ACTH，少数促皮质激素释放激素（CRH）增多产生的.•常见于小细胞肺癌和支气管类癌，其他胸腺类癌、胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌也可出现•小细胞肺癌,病情进展快主要表现为体重减轻、水肿、近端肌无力和高血压，低钾性碱中毒、葡萄糖耐量减退或糖尿病，偶有色素沉着，而类癌患者表现出更经典的库欣综合征特征。诊断•ACTH水平35ug/dl，24h尿皮质醇304nmol/24h应考虑异位ACTH。•地塞米松松抑制试验阴性（0.5mg每6小时1次，持续48小时）•约有一半的异位ACTH或CRH需用大剂量地塞米松才能抑制。•影像学检查，可除外垂体肿瘤。治疗①酮康唑（ketoconazole）能阻断肾上腺类固醇侧链的合成，常用剂量为400～1000mg/d，剂量过大可使病人在1－2周内发生急性肾上腺皮质功能减退，因此开始剂量以800mg/d为宜，以后逐渐减量，以维持正常皮质醇水平，避免复发。4-6周起效。②甲吡酮（metyrapone），为肾上腺皮质11－β羟化酶抑制剂，初用1～2g/d，分4次口服，剂量可增至4～6g/d。（2）抗利尿激素不适当分泌综合征（syndromeofinappropriateantidiuretichormone,SIADH）是指各种原因引起抗利尿激素分泌过多，导致细胞内水潴留，尿钠排出过多，稀释性低钠血症为特征的临床综合征。最常见为小细胞肺癌，其与SIADH的相关性达75％（其次为腺癌）；与分期无关；化疗后一般3周缓解。有SIADH症状者考虑排除肿瘤。SIADH临床表现血钠120mmol/L，可无明显症状体征，主要表现少尿，体重增加。血钠低于120mmol/L时可出现厌食、恶心和呕吐，性格变化、意识改变等，当血钠下降到110mmol/L时可出现肌无力，腱反射减弱或消失，延髓麻痹、抽搐、昏迷等。SIADH重要临床特征是水潴留而不伴组织间隙水肿，血压一般正常。诊断要点：•持续性低钠血症，血清钠﹤120mmol/L；•血浆渗透压下降低于270mosm/kg；•尿呈反常的高渗透压。尿渗透压/血浆渗透压1•尿钠浓度增高﹥20mmol/L；或30mmol/天•ADH1.5pg/ml•排除慢性充血性心衰，肝硬化腹水、肾病综合征等治疗限制摄入水量，每天控制在500-1000ml补充钠治疗，急性期可用3%NaCl300ml/3-4h慢性期含盐胶囊同时给予利尿治疗，用速尿等袢利尿药。去甲金霉素、碳酸锂可抑制ADH对肾小管上皮受体的作用。纠正太快可出现中枢脱髓鞘、精神异常、死亡等（3）高钙血症（Hgpercalcemia）•血钙2.6mmol/l称为高钙血症(HC)。肿瘤分泌各种因子直接引起高钙血症而无骨破坏者称恶性体液性高血钙。最常见的肿瘤为乳腺癌、多发性骨髓瘤、肺癌，约占50%，其次是头颈部肿瘤、卵巢癌、淋巴瘤、肾癌等。肺癌中鳞癌最常见，其次为大细胞癌和腺癌，而小细胞肺癌，胃肠道肿瘤与肉瘤极少出现高钙血症。肿瘤性HC的主要发病机制肿瘤细胞分泌甲状旁腺素相关蛋白（PTHRP),与PTH同源，刺激破骨细胞活性，增加肾钙重吸收，尿钙排出减少。某些T淋巴瘤可产生1，25-（OH)2维生素D3引起高钙血症。溶骨性HC:常发生于骨转移的乳腺癌，淋巴瘤，骨髓瘤。肿瘤释放破骨细胞激活因子如淋巴毒素、TNF、IL-1、IL-6、TGFPGE等。临床表现高钙血症有症状者约2％早期：厌食、恶心、呕吐、便秘腹痛、多尿、多饮、脱水、烦渴、皮肤瘙痒，肌张力下降、腱反射减弱。纠正血钙值2.9-3.0mmol/L危象：呕吐、腹痛、严重脱水、少尿、嗜睡、心律失常、心脏出现ＱＴ间期缩短、Ｔ波增宽、传导阻滞。纠正血钙3.5值mmol/L昏迷、心跳停止，纠正血钙值3.75-4.5mmol/L•基本原则：①纠正脱水；因此最初的24h治疗是给予适量的生理盐水，3-6L/d,保障尿量，不产生水负荷。②加速肾排出钙；保证病人水化的基础上加用利尿剂，促进钙的排泄，最常用的利尿剂为速尿和利尿酸。③抑制骨的吸收；帕米膦酸唑来膦酸降钙素。④治疗原发恶性肿瘤。治疗（4）类癌综合征（CarcinoidSgndrome）类癌是一种罕见的、发展迟缓的、能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤。类癌细胞起源于APUD细胞系统中的肠嗜铬细胞（又名kulchitsky细胞），此种细胞来源于胚胎神经嵴，广泛分布于消化道，具有嗜铬亲银的颗粒，能产生多种肽胺类激素。如5-羟色胺、胰舒血管素(Kallikrein)和组织胺外，有的还可分泌如缓激肽、儿茶酚胺、胃泌素、胃动素、胰岛素、胰升血糖素、生长激素、抗利尿激素、促性腺激素、ACTH、皮质类固醇、甲状旁腺素、降钙素及前列腺素等。临床表现：皮肤潮红、腹泻、腹痛及哮喘和心脏瓣膜病等现象，谓之类癌综合征。（5）低血糖•肿瘤细胞分泌类胰岛素物质（NDILA因子Ⅰ、Ⅱ），或刺激胰岛素的释放.•肝脏受侵也抑制葡萄糖进入血流.•肿瘤组织能迅速利用糖类.（6）促性腺激素综合征促性腺激素包括卵泡刺激素（FSH),黄体生成素（LH)和绒毛膜促性腺激素（HCG)。垂体肿瘤、生殖滋养层肿瘤、睾丸和卵巢的生殖细胞肿瘤均可出现异常的促性腺激素分泌。此外生殖腺外的肿瘤分泌的促性腺激素称为异源性促性腺激素。异源性促性腺激素的肿瘤以肺癌多见，多数为大细胞癌或巨细胞未分化癌，肝癌次之，少见的有胃癌、膀胱癌、肾癌、食道癌等。临床表现儿童主要表现为性早熟、杵状指和骨骼生长提前。成年男性乳腺发育、乳腺发育可单侧或双侧，伴疼痛，但无溢乳，一般无其他女性化改变。成年女性可无症状或闭经或月经失调。血尿促性腺激素升高，以LH,HCG升高为主二、神经系统副肿瘤综合征（paraneoplasticneurologicalsyndromes,PNS）是指恶性肿瘤的远隔效应引起的中枢神经系统、周围神经、神经-肌肉接头病变所引起的一组临床症状群。约50-80%的PNS先于肿瘤诊断。累及中枢神经系统小脑变性脑脊髓炎斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征边缘叶脑炎累及周围神经亚急性感觉神经病变亚急性运动神经病变累及神经-肌肉接头或肌肉Lambert-Eaton肌无力综合征僵人综合征皮肌炎、多发性肌炎、坏死性肌病视神经和视网膜病诊断标准中的几个名词定义典型的综合征（Classicalsyndromes):经常与恶性肿瘤伴发的神经系统综合征。特征性抗体（Wellcharacterisedonconeuralantibodies)有以下特点:1.常规免疫组化中有固定的模式，经免疫印迹确认其重组蛋白的特异性。2.有足够的相关报道证实其与肿瘤相关。3.与特定的神经系统综合征有较好的相关。4.在多个不同研究中证实其价值。5.在非肿瘤患者中阳性率较低。PNS诊断标准1肯定的PNS：1.典型的综合征，并且在诊断综合征5年内发现恶性肿瘤2.非典型的综合征，治疗肿瘤后该神经系统综合征缓解或明显好转（对肿瘤的治疗中无免疫抑制治疗），且该综合征并非自发缓解。3.非典型综合征，伴肿瘤相关神经抗体，诊断该综合征5年内发现恶性肿瘤。4.神经系统综合征（典型或非典型），伴特征性肿瘤相关神经抗体，不伴恶性肿瘤。PNS诊断标准2可能的PNS1.典型的神经系统综合征，不伴肿瘤相关神经抗体，不伴恶性肿瘤，但有较高的患肿瘤的风险。2.神经系统综合征（典型或不典型的），伴部分特征性肿瘤相关神经抗体，不伴恶性肿瘤。3.非典型综合征，无肿瘤相关神经抗体，诊断该综合征后两年内出现恶性肿瘤。特异性抗体特异性抗体副肿瘤性小脑变性（PCD）临床最常见PNS。原发肿瘤以肺癌、卵巢癌居多，乳腺癌、宫颈癌次之。病理改变以小脑皮质发生弥漫性变性，浦肯野细胞大量脱失及血管周围淋巴细胞浸润为特征。PCD检查脑脊液多数正常，部分病人脑脊液蛋白和淋巴细胞可增高，颅压一般正常。血清和脑脊液中抗-Yo抗体（特异性抗蒲肯野细胞抗体）和抗-Hu抗体阳性。头部CT或MRI晚期可发现小脑萎缩。临床表现成人多见，女性多于男性，急性亚急性起病，躯干、肢体共济失调，动作笨拙，构音障碍，眼球运动障碍等。可伴有锥体束征及精神异常、认知障碍等大脑受损的表现。副肿瘤性边缘叶性脑炎50％～60％的原发肿瘤为肺癌，主要是小细胞肺癌；20％为睾丸癌；其它还可见于乳腺癌、胸腺瘤、淋巴瘤及未分化畸胎瘤等。呈亚急性、慢性或隐匿起病；病变主要侵犯边缘系统，包括胼胝体、扣带回、穹隆、海马、杏仁核、额叶眶面、颞叶内侧面和岛叶，灰质重于白质；侵及颞叶和海马表现为痴呆、近记忆力减退、定向力障碍、行为异常、虚构、幻觉、抑郁、多种形式的癫痫等；病变累及下丘脑可表现为思睡、体温升高及内分泌功能紊乱，病情进行性加重最后痴呆。伴有自主神经损害的表现：胃肠功能紊乱、直立性低血压、排尿困难、阳痿、心率血压不稳等；部分患者出现跌倒发作、发作性睡病；可合并PCD、脑干脑炎、脑脊髓炎辅助检查头部MRI和CT：65％～80％患者可见一侧或双侧颞叶、丘脑及脑干在T2WI和压水相呈高信号，早期MRI可以正常，定期复查提高检出率；PET检查能提高阳性率；CSF检查80％不正常，可有暂时性淋巴细胞、蛋白、IgG增加，可出现寡克隆带；肿瘤抗体的检测：60％患者可以检出抗Hu或Ma2抗体其他分类副肿瘤性（与抗神经元抗体相关），与VGKC抗体（可以是副肿瘤也可以不是）相关与抗中性粒细胞抗体相关（主要见于年轻患者）或者未知抗体相关性脑炎各型其临床表现有所不同患者脑脊液淋巴细胞增多，可有蛋白浓度升高和寡克隆区带阳性”脑电图常显示非特异性弥漫或局部的高幅慢波，偶见双侧颞顶部痫性活动波，头颅CT及磁共振成像(MRI)一般无明显异常，只有约1／4患者头颅MRI见颞叶高信号，水抑制成像(FLAIR)序列较敏感哺。某些MRl正常的患者的F-FDGPET或SPECT可显示颞叶、枕叶、基