分化型甲状腺癌分子检测

分化型甲状腺癌的分子病理检测北京协和医院病理科梁智勇喉结节甲状腺左叶甲状腺右叶气管细针穿刺结果：不确定5-30%的可能性为恶性重复穿刺?手术?并发症风险?临床上Picturesdownloadedfromoffice.com诊断及鉴别诊断靶向治疗预后判断分子检测在甲状腺结节诊疗过程中的价值用于判断细胞来源的免疫组化标志甲状腺滤泡上皮细胞C细胞ThyroglobulinCalcitoninLow-molecular-weightcytokeratinsLow-molecular-weightcytokeratinsThyroidtranscriptionfactor-1(TTF-1)Calcitoningene-relatedpeptideThyroidtranscriptionfactor-2(TTF-2)Thyroidtranscriptionfactor-1(TTF-1)PAX8Carcinoembryonicantigen(CEA)VimentinChromograninAThyroperoxidase(TPO)SynaptophysinTSHreceptorVariousneuroendocrinepeptidesEpidermalgrowthfactor(EGF)Epidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)Transforminggrowthfactor-alpha(TGFα)thyroglobulinTTF-1PAX8•CcellSolidcellnestCM5.2用于判断良恶性的免疫组化标志物Galectin-3HBME-1CITED1CK19Papillarycarcinoma,classicpapillary93%-100%88%-100%50%-90%98%-100%Papillarycarcinoma,follicularvariant66%-98%66%-96%45%-83%88%-91%Follicularcarcinoma48%-88%38%-64%14%-20%38%-70%Follicularadenoma6%-30%4%-11%7%-16%5%-44%Normalthyroid/hyperplasticnodule0%0%0%7%-40%.AKT1ALKBRAFCTTNNB1GNASNTRK1NTRK3PAX8PIK3CAPPARγPTENH-RASK-RASN-RASRETTERTTP53TSHr甲状腺肿瘤中发生改变的基因60-70%分化型甲状腺癌的分子改变015甲状腺乳头状癌•BRAF突变•RET/PTC重排•RAS突变•PAX8/PPARγ重排•NTRK1重排•PI3KCA扩增，突变•TERT突变•ALK重排甲状腺滤泡癌•RAS突变•PAX8/PPARγ重排•PI3KCA扩增，突变•TERT突变•PTEN突变甲状腺乳头状癌的亚型•Follicular滤泡型•Macrofollicular大滤泡型•Tallcell高细胞型•Solidtrabecular实性型•Diffusesclerosing弥漫硬化型•Columnar柱状细胞型•Micropapillary/hobnail微乳头型/鞋钉样型•Oncocytic嗜酸细胞型•WarthinlikeWarthin样型•Clearcell透明细胞型•Cribriform-morular筛状-桑椹型•PapillaryCarcinomawithFasciitis-LikeStroma甲状腺乳头状癌伴筋膜炎样间质高细胞亚型实性型弥漫硬化型柱状细胞型微乳头/鞋钉样型TheLancet,Volume381,Issue9871,23–29March2013,Pages1058–1069BRAFV600E突变简介−T1799A点突变−MAPK信号通路激活−与PI3K/Akt/mTOR的相互作用发生率−总体40%-70%1−CPTC~50%1−TCVPTC~80%1−FVPTC~25%1−鞋钉样型PTC~80%21.NatureReviewsCancer13,184-199(March2013)2.Thyroid.2014Jun;24(6):958-65.doi:10.1089/thy.2013.0573.Epub2014Mar6.BRAFV600E突变临床病理联系−男性*−年龄−大小*−淋巴结转移*−甲状腺外侵犯*−多灶性−血管侵袭−临床分期−无包膜型FVPTC**星号表示有统计学意义*JClinEndocrinolMetab.2012Dec;97(12):4559-70.doi:10.1210/jc.2012-2104.Epub2012Oct9BRAFV600E突变预后及治疗−死亡率增高−复发率增高20.9%vs11.6%−131I不敏感（难治性）钠碘共运体(NIS)−BRAFV600E抑制剂Sorafenib(多激酶抑制剂,DECISION临床试验,首个美国FDA批准)Dabrafenib(恢复难治性DTC的碘吸收)1.Thyroid.January2015,25(1):63-70.2.JClinOncol.2015Jan1;33(1):42-50.doi:10.1200/JCO.2014.56.8253.Epub2014Oct20.3.Cancer.2012;118:1764–1773.doi:10.1002/cncr.265004.ClinCancerRes.2015Mar1;21(5):1028-35.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2915.Epub2014Dec30Lancet.2014Jul26;384(9940):319-28.doi:10.1016/S0140-6736(14)60421-9.Epub2014Apr24DECISION试验DECISION试验1,Lancet.2014Jul26;384(9940):319-28.doi:10.1016/S0140-6736(14)60421-9.Epub2014Apr24Sorafenib在晚期难治性DTC中的效果−多中心，随机化，双盲，安慰剂对照，3期临床试验−中位PFS10.8vs5.8个月−BRAF与PFS无关−不良反应常见−总体有效率12.2%RET/PTC重排13种重排(RET/PTC1-9,ELKS-RET,PCM1-RET,RFP-RET,HOOK3-RET)−RET/PTC1占60%−RET/PTC3~30%−RET/PTC2~10%RET重排高发于辐射诱发的PTC−72%有辐射照射史的患者vs20%无辐射照射史的患者(DNA双链断裂)−20%鞋钉样PTC临床病理联系−年轻−RET/PTC1-CVPTC−RET/PTC3-SVPTC−FVPTC中罕见−更有侵袭性-有争议Cancer.2015Mar2.doi:10.1002/cncr.29044RET/PTC重排诊断−非PTC特异性−亦有报道见于桥本氏甲状腺炎及甲状腺滤泡腺瘤−准确检测有难度治疗上的价值−Vandetanib(RET,VEGFR,EGFR)−Sunitinib(RET,VEGFR,PDGFR)−Lenvatinib(RET,KIT,VEGFR1-2,FGFR,PDGFRβ)−Sorafenib(RET,Raf-kinase,VEGFR,PDGFR)Cancer.2015Mar2.doi:10.1002/cncr.29044RAS突变NRAS,KRASandHRAS−12,13and61密码子突变率−所有PTC中~10%−FVPTC26.5%-36%1-3−其余亚型少见−滤泡腺瘤中~24%41.Thyroid,Volume:23Issue11:November6,20132.EndocrPathol.2013Jun;24(2):69-76.doi:10.1007/s12022-013-9244-0.3.JClinEndocrinolMetab.2014Nov;99(11):E2457-62.doi:10.1210/jc.2014-2611.4.ClinEndocrinol,50(4)(1999),pp.529–535RAS突变临床病理联系−见于滤泡型生长方式的肿瘤−在细胞学中对FVPTC有预测价值1−KRAS12/13见于嗜酸细胞样肿瘤，但若为该突变则恶性可能较低2−NRAS:更高的侵袭/复发及病死率31.BiomedResInt.2015;2015:697068.doi:10.1155/2015/697068.Epub2015Jan12.2.CancerCytopathol.2014Dec;122(12):873-82.doi:10.1002/cncy.214743.Surgery.1994Dec;116(6):1010-6.PAX8/PPARγ重排发生率−PTC中1.1%−FVPTC中10%临床病理联系−与滤泡样生长方式相关(FVPTC)−倾向于有包膜−包膜/血管侵犯Thyroid.2014Sep;24(9):1369-74.doi:10.1089/thy.2014.0067.Epub2014Jul16.PI3KCA扩增/突变扩增−PTC中~50%突变−PTC中1-2%−临床病理联系尚未明晰−但在ATC中更为常见NatureReviewsCancer13,184-199(March2013)TERT启动子突变C228T或C250T−突变率在PTC中～8%可与BRAF突变同时出现1临床病理联系2−远处转移−更高的分期−病死率−与高细胞亚型相关31.JClinOncol.2014Sep1;32(25):2718-26.doi:10.1200/JCO.2014.55.5094.Epub2014Jul14.2.JClinEndocrinolMetab.2014May;99(5):E754-65.doi:10.1210/jc.2013-3734.Epub2014Jan29.3.EndocrRelatCancer.2015Apr13.pii:ERC-15-0057ALK重排发生率−在所有PTC中约2.2%−在弥漫硬化性亚型中约13%临床病理联系−女性多见−较低的年龄−与侵袭性无关−尚无与BRAF同时出现的报道AmJSurgPathol.2015May;39(5):652-9.doi:10.1097/PAS.0000000000000368.新发现的突变EIF1AX突变PPM1D突变CHEK2突变Cell.2014Oct23;159(3):676-90.doi:10.1016/j.cell.2014.09.050.甲状腺滤泡癌RAS突变发生率30%-45%−NRAS61密码子最常见临床病理联系−KRAS12/13:嗜酸性变−NRAScodon61与远处转移相关1.CancerCytopathol.2014Dec;122(12):873-82.doi:10.1002/cncy.21474.Epub2014Aug12.2.Thyroid.2014Aug;24(8):1275-81.doi:10.1089/thy.2014.0053.Epub2014Jun11.TERT启动子突变C228T或C250T突变率1,2−在FTA中约2%−在FTC中约17.1%-36%可与BRAF突变同时出现临床病理联系−侵袭性相关−与BRAF突变同时出现时恶性程度更高−尚无与摄碘相关的证据1.JClinEndocrinolMetab.2014Jun;99(6):E1130-6.doi:10.1210/jc.2013-4048.Epub2014Mar11.2.JClinEndocrinolMetab.2014May;99(5):E754-65.doi:10.1210/jc.2013-3734.Epub2014Jan29.临床意义尚不清楚的改变PAX8/PPARγ重排−FTC中约12%-3