中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南解读(2019版)

摘要•本指南有以下特点：•（1）突出临床实用性；•（2）充分纳入DKD领域的中国证据；•（3）重视早期筛查；•（4）强调规范化综合管理的重要性；•（5）注重新型抗高血糖药物在DKD治疗中的作用。摘要•糖尿病肾脏疾病（diabetickidneydisease，DKD）是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病（chronickidneydisease，CKD），是糖尿病主要的微血管并发症之一。DKD是CKD的重要病因。•文献报道国内2型糖尿病患者DKD患病率为10%~40%•与不合并DKD的糖尿病患者相比，DKD患者死亡率更高，且大部分死亡是由于心血管事件导致。早期诊断、预防与延缓DKD的发生发展，对降低大血管事件的发生、提高患者存活率、改善生活质量具有重要意义。一、糖尿病肾脏疾病的定义与诊断•（一）DKD定义•DKD既往称糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）。•建议用DKD取代DN。•DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率（GFR）低于60ml·min-1·1.73m-2和（或）尿白蛋白/肌酐比值（UACR）高于30mg/g持续超过3个月。一、糖尿病肾脏疾病的定义与诊断•（二）评估指标及筛查•1．评估指标：（1）尿白蛋白：推荐采用随机尿测定UACR反映尿白蛋白的量。•随机尿UACR≥30mg/g为尿白蛋白排泄增加，即白蛋白尿。•在3~6个月内重复检查UACR，3次中有2次尿白蛋白排泄增加，排除感染等其他因素即可诊断白蛋白尿。•24h尿白蛋白定量与UACR诊断价值相当，但前者操作较为繁琐。•临床上常将UACR30~300mg/g称为微量白蛋白尿，UACR300mg/g称为大量白蛋白尿。一、糖尿病肾脏疾病的定义与诊断•（二）评估指标及筛查•1．评估指标：（2）eGFR•肾功能改变是DKD的重要表现，反映肾功能的主要指标是GFR。•计算eGFR采用的常见参数包括年龄、性别、血清肌酐浓度，推荐使用CKD-EPI公式（参考：https:）或MDRD公式。•当患者eGFR60ml·min-1·1.73m-2时，可诊断为eGFR下降。使用任何基于血清肌酐的估计值都需要肾功能处于稳定状态。对于可能表现出快速变化的肾功能的急病或住院患者，应谨慎使用eGFR。一、糖尿病肾脏疾病的定义与诊断•（二）评估指标及筛查•1．评估指标：（3）其他•除肾小球外，DKD还可累及肾小管和肾间质。•有条件时，可对DKD患者的肾小管受累情况进行临床评估，相关指标包括：尿α1-微球蛋白、β2-微球蛋白等。•糖尿病患者常合并其他疾病，必要时行肾脏超声等影像学检查，以帮助排除尿路梗阻、肾动脉狭窄等其他疾病。一、糖尿病肾脏疾病的定义与诊断•（二）评估指标及筛查•2．筛查:•2型糖尿病患者在诊断时即可伴有肾病，确诊2型糖尿病后应立即进行肾脏病变筛查。包括尿常规、UACR和血肌酐（计算eGFR）；以后每年至少筛查一次。•1型糖尿病患者可在糖尿病诊断5年后筛查肾病。•定期筛查有助于早期发现及诊断，延缓DKD进展。一、糖尿病肾脏疾病的定义与诊断•（三）DKD的诊断•DKD通常是根据UACR升高和（或）eGFR下降、同时排除其他CKD而作出的临床诊断。•诊断DKD时应注意以下方面：1、合并视网膜病变有助于DKD的诊断2、以下情况需考虑NDKD，应注意鉴别诊断：（1）1型糖尿病病程短（10年）或未合并糖尿病视网膜病变；（2）eGFR迅速下降；（3）尿蛋白迅速增加或出现肾病综合征；（4）顽固性高血压；（5）出现活动性尿沉渣（红细胞、白细胞或细胞管型等）；（6）合并其他系统性疾病的症状或体征；（7）给予ACEI或ARB治疗后2~3个月内eGFR下降大于30%；（8）肾脏超声发现异常病因难以鉴别时可行肾穿刺病理检查。肾穿刺病理检查是诊断DKD的金标准。一、糖尿病肾脏疾病的定义与诊断•（三）DKD的诊断3．确诊DKD后，应根据eGFR进一步判断肾功能受损的严重程度4．心血管风险评估：糖尿病患者合并DKD后，心血管风险显著升高。分期肾脏损害eGFR（ml/min/1.73㎡）1期（G1）有902期（G2）有60~893a期（G3a）有或无45~603b期（G3b）有或无30~444期（G4）有或无15~295期（G5）有或无15或透析二、DKD的病理•典型的DKD肾脏形态学改变包括：肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽、肾小球硬化、足细胞丢失；肾小管基底膜增厚、肾小管萎缩及细胞凋亡增加、肾间质炎性浸润、肾间质纤维化、管周毛细血管稀疏；出入球小动脉壁玻璃样变，尤以出球小动脉的玻璃样变更具特征性。•病理活检被认为是DKD诊断的金标准。三、DKD的防治•DKD的防治分为三个阶段。•第一阶段为预防DKD发生，包括早期筛查、改变生活方式、控制血糖和血压等。•第二阶段为早期治疗，出现白蛋白尿或eGFR下降的DKD患者，予以综合治疗（如优化降糖、降压，合理使用ACEI/ARB等），减少或延缓终末期肾病（end-stagerenaldisease，ESRD）的发生。•第三阶段为针对晚期DKD的综合治疗，包括ESRD的肾脏替代治疗、防治ESRD相关并发症、减少心血管事件及死亡风险，改善生活质量、延长寿命。三、DKD的防治（一）一般治疗•改善生活方式，包括饮食治疗、运动、戒烟、限酒、限制盐摄入、控制体重等，有利于减缓DKD进展，保护肾功能。1．医学营养治疗（1）总热量：每日摄入的总热量应使患者维持或接近理想体重，肥胖者可适当减少热量，消瘦者可适当增加热量。（2）蛋白质摄入：大约为0.8g·kg-1·d-1，摄入的蛋白质应以生物学效价高的优质蛋白质为主，可从家禽、鱼等动物蛋白中获得。（3）钠、钾摄入：钠少于6g/d，但不应低于3g/d。对于合并高钾血症的患者，还需要限制钾盐摄入。三、DKD的防治（一）一般治疗•2．生活方式•生活方式干预还包括运动、戒烟、减轻体重等。•推荐患者每周进行5次，每次30min与心肺功能相匹配的运动。•对于肥胖或超重的2型糖尿病患者，建议通过饮食、运动合理减轻体重。•研究显示减重（通过限制热量、增加运动，使体重至少下降7%）可显著降低肥胖或超重2型糖尿病DKD发生和进展风险。三、DKD的防治（二）控制血糖1．血糖控制目标及药物选择原则•DKD患者的血糖控制应遵循个体化原则。•血糖控制目标：HbA1c不超过7%。eGFR60ml·min-1·1.73m-2的DKD患者HbA1c≤8%。对老年患者，HbA1c控制目标可适当放宽至8.5%。•由于CKD患者的红细胞寿命缩短，HbA1c可能被低估。在CKD4~5期的患者中，可用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平。三、DKD的防治2．抗高血糖药物（1）二甲双胍：eGFR45~59ml·min-1·1.73m-2减量，eGFR45ml·min-1·1.73m-2禁用。•在肾功能不全时，二甲双胍可能在体内蓄积，甚至引起乳酸性酸中毒。•蛋白尿并非使用二甲双胍的禁忌。•二甲双胍应在患者应激状态时（如严重感染、急性心衰、呼吸衰竭等）停用，特别是当患者有急性肾损伤时。•对于eGFR60ml·min-1·1.73m-2的糖尿病患者，造影或全身麻醉术前不必停用二甲双胍。对于eGFR在45~60ml·min-1·1.73m-2的DKD患者，使用造影剂前或全身麻醉术前48h应当暂时停用二甲双胍，完成至少48h后复查肾功能无恶化可继续用药三、DKD的防治2．抗高血糖药物（2）胰岛素促分泌剂•磺脲类药物促进胰岛素分泌，eGFR下降患者接受磺脲类药物治疗的低血糖风险增加，应加强血糖监测。•一般情况下多数磺脲类药物在CKD1~2期无需调整剂量，3期减量，4~5期禁用。•格列喹酮通过胆汁在粪便中排出，仅有5%通过肾脏排出，用于CKD1~3期的2型糖尿病患者时无需调整剂量，4期需谨慎用药，5期禁用。•瑞格列奈主要经肝脏代谢，通过胆汁排泄，少部分经肾排泄，因此瑞格列奈可应用于肾功能不全患者，但CKD4、5期或肾脏移植、透析者，建议减少剂量三、DKD的防治2．抗高血糖药物（3）α-糖苷酶抑制•α-糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等）口服后被胃肠道吸收不到1%，故一般认为对肾功能无影响•eGFR25ml·min-1·1.73m-2患者应禁用阿卡波糖，eGFR30ml·min-1·1.73m-2患者慎用伏格列波糖。三、DKD的防治2．抗高血糖药物（4）噻唑烷二酮类（TZDs）•噻唑烷二酮类药物（如吡格列酮和罗格列酮）主要经过肝脏代谢，大部分吡格列酮经胆汁由粪便清除。•罗格列酮可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其代谢产物从尿液（64%）、粪便（23%）排出，肾功能下降的患者无需调整剂量。•严重肾功能障碍应禁用吡格列酮。•心功能Ⅲ~Ⅳ级的患者，不宜使用。三、DKD的防治2．抗高血糖药物（5）GLP-1受体激动剂•这类药物均可应用于CKD1~3期患者，ESRD患者不建议使用。•有随机对照研究显示GLP-1受体激动剂可降低肾病风险，延缓肾脏疾病进展。•GLP-1受体激动剂是否具有降糖之外的肾脏获益，尚需等待以肾脏事件为主要终点的临床研究证实。三、DKD的防治2．抗高血糖药物（6）DPP-4抑制剂•DDP-4抑制剂包括利格列汀、西格列汀、沙格列汀、维格列汀以及阿格列汀等•利格列汀主要以原形通过肠肝系统排泄，肾排泄低于给药剂量的5%，用于CKD1~5期的患者均无需调整剂量。•有研究显示DPP-4抑制剂可能具有降低尿白蛋白的作用，但能否减少ESRD等肾脏终点事件风险尚缺乏证据。三、DKD的防治2．抗高血糖药物（7）钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂•SGLT2抑制剂包括达格列净、恩格列净和卡格列净等。•达格列净及相关代谢产物主要经肾脏清除，一般eGFR60ml·min-1·1.73m-2时不推荐使用。•eGFR45ml·min-1·1.73m-2的患者禁用恩格列净。•eGFR在45~60ml·min-1·1.73m-2时卡格列净限制使用剂量为每日100mg，eGFR45ml·min-1·1.73m-2的患者不建议使用。三、DKD的防治2．抗高血糖药物（7）SGLT2抑制剂•此类药物除通过抑制SGLT2降糖外，还具有降压、减重、降低尿酸等额外获益，上述作用可能与管球反馈、肾脏局部血流动力学改善以及某些代谢效应有关。•多项随机对照研究观察了SGLT2抑制剂在心血管高风险2型糖尿病患者中的心血管安全性，对肾脏次要终点进行了分析。恩格列净使肾脏终点的风险下降39%，其中血清肌酐翻倍的发生风险降低44%。卡格列净可使复合终点的风险下降47%，其中白蛋白尿进展风险降低27%。达格列净可使肾脏终点风险下降47%。•以肾脏结局作为主要终点的CREDENCE研究证实卡格列净具有降糖以外的肾脏保护作用。其他SGLT2抑制剂以肾脏结局为主要终点的临床试验（如DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY）还在进行中。三、DKD的防治2．抗高血糖药物（8）胰岛素•没有确凿证据表明胰岛素治疗有降糖之外的肾脏获益，胰岛素治疗的目的是改善血糖控制。•对于中晚期DKD患者，特别是CKD3b期及以下者，肾脏对胰岛素的清除减少，胰岛素需求量可能下降。•对于CKD3~5期患者在联合应用胰岛素和胰岛素促泌剂时应小心低血糖的风险。•对于老年患者应尽量优先选择基础胰岛素，从而避免低血糖发生。三、DKD的防治（三）控制血压1．血压控制目标•对伴有DKD，尤其是白蛋白尿的患者，血压应控制在130/80mmHg以下，但舒张压不宜低于70mmHg，老年患者舒张压不宜低于60mmHg。2．降压药物选择（1）ACEI/ARB•对伴高血压且UACR30~300mg/g的糖尿病患者，推荐首选ACEI或ARB类药物治疗，可延缓蛋白尿进展和减少心血管事件。•有研究显示双倍剂量的ACEI/ARB类药物治疗可能获益更多•对不伴高血压但UACR≥30mg/g的糖尿病患者，使用ACEI或ARB类药物可延缓蛋白尿进展。三、DKD的防治（三）控制血压2．降压药