免疫治疗在早期肺癌中的探索研究-丰富版

免疫治疗在早期肺癌的探索2021/1/5TNM不同临床分期NSCLC5年总生存率：ⅠB-ⅢA期可切除NSCLC患者总生存仍有较大提升空间NSCLC5年总生存率：ⅠB期：68%ⅡA-ⅡB期：53%-60%ⅢA期：36%1.DeslypereG,etal.TherAdvMedOncol.2018May4;10_1758835918772810.2.Brahmeretal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2018)6:75NSCLC患者TNM临床分期和5年总生存率(来自Goldstrawandcolleagues).一项来自美国国家癌症数据库，2006年-2012年间35134例NSCLC大样本分析：Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者50%左右患者仅接受手术治疗，40%以上患者接受辅助化疗，新辅助化疗比例不到5%研究显示：分析纳入35134例NSCLC患者，其中18684例患者仅接受手术治疗，1154例患者接受手术及新辅助化疗，15296例患者接受手术及辅助化疗。分析中所有Ⅱ-Ⅲ期NSCLC病例数据来自2006年-2012年美国国家癌症数据库（NCDB）。MacLeanM,etal.Oncotarget.2018May11;9(36):24470-24479.仅接受手术治疗患者比例逐年下降vs接受辅化疗患者比例逐年增加来自该研究的OS分析显示：Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者辅助/新辅助化疗相较单纯手术治疗均显著延长OS研究显示：Ⅱ期NSCLC辅助化疗OS改善（OS=80.8个月，P＜2e-16），新辅助化疗（OS=67个月，P＜3.2e-5），显著优于仅手术治疗患者（OS=51个月）；Ⅲ期NSCLC辅助化疗（OS=49个月，P＜2e-16），新辅助化疗（OS=42个月，P＜2.9e-16，亦显著优于仅手术治疗（OS=24.3个月）；倾向得分匹配后，辅助化疗用于Ⅱ期或Ⅲ期NSCLC均优于新辅助化疗（HR=0.70，p=5.8e-3；HR=0.77，p=0.011）。MacLeanM,etal.Oncotarget.2018May11;9(36):24470-24479.NSCLCⅡ期NSCLCⅢ期辅助vs仅手术HR=0.63(95%CI:0.60–0.66;p2e-16)新辅助vs仅手术HR=0.82(95%CI:0.72–0.94;p=5.3e-3)辅助vs仅手术：HR=0.56(95%CI:0.53–0.59;p2e-16)新辅助vs仅手术：HR=0.70(95%CI:0.62–0.80;p=4.4e-8)Ⅰ-Ⅲ期NSCLC分期治疗模式*不可切NSCLC患者包括：影像学检查提示纵隔融合状肿大淋巴结，纵隔镜、EBUS-TBNA或EUS-FNA检查证实为阳性的NSCLC；T4N2～3的患者；胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液的患者，新分期已经归类为M1，不适于手术切除的患者，部分病例可采用胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术；不可切除的局部晚期NSCLC首选治疗为同步化放疗。支修益,石远凯,于金明.原发性肺癌诊疗规范（2015版）.中华肿瘤杂志.2015;37(1):67-78.Ⅰ-Ⅲ期NSCLCⅠ期Ⅱ期Ⅲ期可切除Ⅲ期不可切除*手术不耐受或拒绝手术者：大分割根治性放疗R0R1，R2观察，不推荐辅助治疗高危ⅠB期：选择性辅助化疗Ⅰ期再次手术或放化疗手术R0R1，R2辅助化疗再切除+化疗或同步放化疗T3N1T4N0-1N2手术酌情选择新辅助化疗新辅助化疗新辅助放化疗手术降期后手术辅助化疗切缘阳性考虑放化疗同步放化疗辅助化疗：一般在术后3-4周开始，患者术后体力状况基本恢复正常；新辅助化疗：2个周期的含铂两药方案行术前短程化疗，一般在化疗结束后2-4周进行手术。NSCLC免疫治疗的变迁之路：由后线治疗向早期干预的逐步升级二线一线局部晚期巩固治疗辅助/新辅助研究OS研究OS研究TMDD研究终点CM017HR=0.59KN024（单药）PD-L1≥50%HR=0.60PACIFIC23.2个月vs14.6个月NCT02259621（Nivolumab或Nivolumab联合Ipilimumab新辅助）安全性CM057HR=0.73KN042（单药）PD-L1≥1%HR=0.81LUN14-179222.4个月NCT03081689（Nivolumab新辅助）PFSKN010PD-L1≥1%HR=0.71KN189（非鳞）HR=0.49NCT03285321/KN671（帕博利珠单抗新辅助+辅助）EFS，OSOAKHR=0.73IM150（非鳞）HR=0.77NCT03053856（帕博利珠单抗辅助）DFS（无病生存期）KN407（鳞癌）HR=0.64NCT02927301（Atezolizumab新辅助+辅助）MPR（明显病理学）患者比例IM131（鳞癌）HR=0.96：至疾病进展或死亡时间基础研究：早期NSCLC辅助/新辅助免疫治疗的合理性临床研究：早期NSCLC辅助/新辅助免疫治疗的现有证据12目录CONTENTS帕博利珠单抗用于早期NSCLC辅助/新辅助治疗研究进展3基础研究：早期NSCLC辅助/新辅助免疫治疗的合理性01单纯手术切除Ⅰ-Ⅲ期肺癌患者瘤内特定免疫细胞浸润（切除标本）预示患者结局更好JohnsonSK,etal.LungCancer.2000Jan;27(1):27-35.研究对710例原发性肺癌患者进行全面回顾和随访，患者来自1980-1992英国格兰扁区接受手术切除的所有患者，部分Ⅲ期患者术后接受放疗，采用H&E染色切片计数浸润淋巴细胞，95例亚组患者标本采用免疫组化及抗CD3，CD8，CD57，CD68，CD79a和S100鉴定免疫细胞亚型，评估肺癌手术切除标本中免疫细胞浸润的预后意义。研究显示：瘤内CD3+T淋巴细胞，S100+细胞（朗格汉斯细胞）浸润水平高的肺癌患者术后生存结局更好。研究显示：瘤内CD3+T淋巴细胞，S100+细胞（朗格汉斯细胞）高浸润患者相比无/低浸润患者术后生存结局更好（P=0.02，P=0.045）。单纯手术切除Ⅰ-ⅢA期NSCLC患者PD-L1/PD-1表达（切除标本）与其预后显著相关纳入研究的肿瘤组织样本来自536例Ⅰ-ⅢA期NSCLC患者，其中Ⅰ期256例，Ⅱ期194例，Ⅲ期86例，PD-L1和PD-1表达检测采用免疫组化法，评估PD-L1和PD-1预后意义。研究显示：单变量分析，高密度基质间PD-L1+免疫细胞（S-PD-L1）和上皮内PD-1+肿瘤浸润淋巴细胞（T-PD-1）有利于疾病相关生存（DSS：S-PD-L1，P=0.004；T-PD-1，P=0.012），但仅限鳞癌（S-PD-L1,P=0.002;T-PD-1,P=0.034）；所有患者中联合评分低S-PD-L1和T-PD-1与较差生存相关（DSS:HR=1.81；95%CI，1.37-2.40；P0.001）；多变量分析，S-PD-L1和T-PD-1是独立阳性预后因素。PaulsenEE,etal.ClinLungCancer.2017Mar;18(2):220-233.e8.研究显示：基质间PD-L1+免疫细胞和上皮内PD-1+肿瘤浸润淋巴细胞是NSCLC手术切除患者独立阳性预后因素。基础研究已为免疫治疗用于早期NSCLC的合理性提供了理论支持PD-1通路阻断被证明可以增强淋巴结中T细胞激活的早期阶段。早期肺癌患者PD-1通路阻断可能由于宿主免疫适应性增强和肿瘤细胞克隆异质性降低而增强抗肿瘤作用1。现有证据表明宿主免疫应答，特别是免疫检查点对早期NSCLC生存的潜在影响，为免疫治疗用于早期NSCLC提供了强有力的合理解释2。1.McGranahanN,etal.Science.2016Mar25;351(6280):1463-9.2.GobbiniE,etal.JThoracDis.2018May;10(Suppl13)_S1427-S1437.临床研究：早期NSCLC辅助/新辅助免疫治疗的现有证据02明显病理学缓解（MPR）：目前免疫治疗新辅助治疗普遍采用的疗效评估替代指标临床试验以OS为主要终点可能需要10年或更长时间才能完成，成本高昂，并限制了创新。OS的替代指标，如对新辅助化疗的病理学缓解，具有提高试验效率的潜力。新辅助化疗后残余可视肿瘤细胞≤10%，即明显病理学缓解（MPR），符合替代指标标准：与生存改善强相关。取最大直径4cm的肿瘤组织，制作4张苏木精和伊红染色切片，计数每张切片的可视肿瘤细胞，可视肿瘤细胞为4张切片中可视肿瘤细胞均值。HellmannMD,etal.LancetOncol.2014Jan;15(1):e42-50.残余可视肿瘤细胞百分比评估方法伊匹单抗+化疗新辅助治疗早期NSCLC的单臂、Ⅱ期研究一项单臂化疗+伊匹单抗Ⅱ期研究，纳入24例初治NSCLC患者，其中ⅡA期3例，ⅡB期2例，ⅢA期19例，评估新辅助化疗+伊匹单抗的免疫学效应。研究设计：YiJS,etal.ClinCancerRes.2017Dec15;23(24):7474-7482.紫杉醇&卡铂紫杉醇&卡铂+伊匹单抗紫杉醇&卡铂+伊匹单抗手术21天21天21天化疗前采血化疗后采血伊匹单抗治疗后采血收集肿瘤组织研究结果：新辅助化疗+伊匹单抗用于早期NSCLC的疾病控制率达91%临床结果：该研究仍基于RECIST1.1标准，在完成新辅助治疗后进行临床缓解评估，未采用明显病理学缓解评估。YiJS,etal.ClinCancerRes.2017Dec15;23(24):7474-7482.终点术前3个周期紫杉醇+顺铂或卡铂+术前2个周期伊匹单抗最佳总缓解部分缓解，n（%）14（58%）疾病稳定，n（%）8（33%）疾病进展，n（%）2（8%）总生存OS注：24个月时手术患者无死亡发生。中位OS，月（95%CI）29.2个月(95%CI22.1-∞)12个月发生该事件患者数，%（95%CI）82.2%（95%CI59.2-92.9），24个月发生该事件患者数，%（95%CI）73%（95%CI44.1-88.6）不良事件治疗相关1或2级不良事件，%54%治疗相关3或4级不良事件，%46%伊匹单抗相关不良事件肺炎，2级，n（%）肾上腺功能不全，3级，n（%）腹泻/结肠炎1或2级，n（%）腹泻/结肠炎3级，n（%）1（4%）4（17%）6（25%）3（13%）11例患者新辅助治疗后未进行手术，原因包括持续N2(5例)，肺功能不全(2例)，肿瘤进展(2例)，肿瘤位置(1例)，术前并发症(1例)。帕博利珠单抗用于早期NSCLC辅助/新辅助治疗研究进展03MK3475-223：帕博利珠单抗新辅助治疗Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者Ⅰ期研究研究设计：Ⅰ期研究，采用经典3+3队列，探索给药方案而非剂量（所有队列均给予帕博利珠单抗200mg）；研究显示：目前队列1和队列2已完成招募和DLT（剂量限制毒性）评估，无DLT发生，队列1患者无明显病理学缓解，队列2中的2/3例(66.6%)证实接近完全病理学缓解，残留肿瘤细胞＜1%，研究仍在进行和招募中（队列3），随后将是拓展队列。2018.ESMO.1360P.队列1（n=3）：帕博利珠单抗200mg手术队列2（n=3）：帕博利珠单抗200mg帕博利珠单抗200mg帕博利珠单抗200mg队列3（招募中）：帕博利珠单抗200mg3w3w2w3w1w术后30天评估DLT主要目标：•安全性•推荐Ⅱ期剂量/方案•病理学缓解•影像学缓解研究开始日期：2017年1月7日，预计主要完成日期（最后1例入组患者完成数据收集）：2018年12月；预计研究完成日期：2019年12月PEARLS：帕博利珠单抗辅助治疗早期NSCLC的Ⅲ期研究PEARLS（MK-3475-091/KEYNOTE-091）：一项随机，Ⅲ期研究，评估帕博利珠单抗vs安慰剂用于早期NSCLC术后完成标准辅助化疗后患者的疗效和安全性。