第十四章-药物遗传学药物遗传学

第十四章药物遗传学药物遗传学（pharmacogenetics）一个人的环境、饮食和其总的健康状况都能够影响他对药物的反应，但是影响药物反应的关键因素却是基因。研究由于遗传背景的不同导致其对药物反应差异的学科称为药物遗传学。药物遗传学是药理学和遗传学的结合。有人测定了安替比林(Antipyrine,解热镇痛)和双香豆的半衰期，在同卵双生子之间相差无几，而在异卵双生子之间可以相差几倍。在同一个体，相隔1-6个月重复测定安替比林和双香豆的半衰期相差仅为1.5-8.5%，而在不同个体之间相差4-10%。第一节药物代谢的遗传基础第二节异常药物反应的遗传基础第三节生态遗传学药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。在药物代谢过程中，每一步反应都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的。一旦基因发生变异，就会影响蛋白质的结构和表达量，从而影响药物的代谢，最终产生药物的反应异常。第一节药物代谢的遗传基础药物的代谢过程：药物膜蛋白转运吸收与血清蛋白结合运输分布与靶细胞（受体）相互结合生物转化（降解、解毒---）一系列酶促反应排泄结构基因PathwayofImpactofGeneonIndividualResponsetoDrugs药物的吸收:一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运，若膜蛋白异常就会影响药物吸收。药物的分布：许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。药物与靶细胞相互作用：主要是通过与靶细胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常的药效反应。药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活，因此酶的活性对药物的作用至关重要。酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。不完全显性单基因显性或隐性多基因药物反应第二节异常药物反应的遗传基础一、无过氧化氢酶症二、异烟肼慢灭活三、琥珀酰胆碱敏感四、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症五、恶性高热一、无过氧化氢酶症过氧化氢消毒创面变成棕黑色，且无泡沫产生，称为“黑血病”。H2O2将血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，血液变成棕黑色。过氧化氢酶基因定位与11p13,AR。该基因有5种不同的变异型，引起过氧化氢酶缺乏症正常基因纯合体酶活性正常杂合体酶活性中等异常基因纯合体无酶活性二、异烟肼慢灭活异烟肼(isoniazid)是一种常用的抗结核药，在体内吸收迅速，失活后排出。快灭活者（rapidinactivator）：口服后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110min。慢灭活者（slowinactivator）：口服后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5h。不同个体对异烟肼代谢的速度差异N-乙酰基转移酶基因簇定位：8p21.1–p23.1N-乙酰基转移酶也称乙酰化酶乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：rr乙酰化酶正常者为快灭活者：RR杂合子：Rr，灭活速度中等。不同种族慢灭活者的发生率（有种族和群体特异性）埃及人：83%白种人：50%黄种人：10%~30%爱斯基摩人：5%NAT1：催化芳基胺药物的N-乙酰化。NAT2：催化异烟肼等药物的乙酰化；可发生不同形式的点突变，致N-乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活型。ANTP：假基因N-乙酰基转移酶基因簇慢灭活者----多发性神经炎异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，致VitB6缺乏，导致VitB6缺乏性神经损害。缺陷N-乙酰基转移酶快灭活者----异烟肼肝炎异烟肼乙酰异烟肼在肝降解异烟酸＋乙酰肼乙酰肼在肝内形成强酰化剂导致肝组织坏死三琥珀酰胆碱敏感（AR）琥珀酰胆碱是一种肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉品使用，它不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹2-3分钟；但极少数人（1/2000）在用药后呼吸停止可持续一小时以上，如果不立即进行人工呼吸往往导致死亡。若立即输血，呼吸可以很快恢复。为什么？丁酰胆碱酯酶CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱琥珀酰胆碱(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱（无活性）＋胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸呼吸暂停延长琥珀酰胆碱降解为无活性的物质伪胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶（BCHE）：3q26.1–3q26.2基因突变类型多，常见点突变。最常见：第2外显子第209位A→G突变，第70位天冬aa被甘aa取代，酶活性降低。变异型BCHE与其底物的结合力比正常BCHE低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状。但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。四葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症(glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD)胆红素是血红蛋白及其他蛋白中的血红素在巨噬细胞或其肝细胞中的代谢产物。呈棕黄色，随胆汁排出。血中升高时可导致黄疸。黄疸是一种由于血清中胆红素升高致使皮肤、黏膜和巩膜发黄的症状和体征。胆红素升高是肝脏受损重要指标。2GSH+H2O2GSSG+H2OGSSG+NADPH+H+2GSH+NADP+GSH还原酶GSH过氧化物酶氧化型还原型产生溶血的机理G6PD↓NADPH生成不足GSH↓H2O2过多GSH破坏过多H2O2氧化Hb表面的-SH基Hb的四条链结合不稳定而散开Hb内部的-SH也被氧化导致Hb变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上此外，H2O2还可以氧化红细胞膜上的–SH基，血管中这种红细胞容易被破坏。NADPH的减少，本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。由于上述原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）的血窦，引起血管内、或者血管外溶血。(1)过多的H2O2使Hbβ链表面半胱氨酸的巯基氧化，4条肽链因接触面不稳而散开。(2)氧化Hb内部巯基，使Hb变性，形成变性珠蛋白小体（Heinz小体）附着于红细胞膜上。(3)氧化红细胞膜上的巯基，使红细胞易被破坏。(4)NADPH减少本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗性。G6PD基因定位于：Xq28，有13个外显子，18kb长，编码515个氨基酸。G6PD缺乏由基因突变产生，其变异型可以达400多种，我国有十多种。遗传基础男性半合子呈显著酶缺乏。女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏。正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约70%女性杂合子酶活性约30%酶活性20～70%——X染色体随机失活G6PD变异型分类（根据酶活性及临床表现）：Ⅰ类：酶活性严重缺乏（活性几乎为0）伴先天性非球形细胞溶血性贫血特点：无诱因，反复出现慢性溶血Ⅱ类：酶活性严重缺乏（﹤10%）伴代偿性溶血特点：诱因作用下，可诱发急性溶血Ⅲ类：酶活性轻度至中度缺乏（10%-60%）特点：伯氨喹啉类药物可致溶血Ⅳ类：酶活性轻度降低或正常（60%～100%）特点：一般不发生溶血Ⅴ类：酶活性增高特点：此类极为罕见，且无临床症状本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南和四川的发生率较高。G6PD缺乏症的分布可能引起G6PD缺乏者发生溶血的药物类别药物氨基喹啉类伯氨喹啉、氯喹、扑疟喹啉、戊氨喹啉砜类氨苯砜、亚磺氨苯砜、噻唑砜磺胺类氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺异恶唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺对甲氧嘧啶硝基呋喃类呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林镇痛药乙酰水杨酸、非那西丁、乙酰苯胺其它维生素K（水溶性同类物）、萘、羧苯磺胺、二巯基丙醇、亚甲兰、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、奎宁、奎尼丁、氯霉素防治工作避免进食蚕豆及其制品；忌服有氧化作用的药物；防治各种感染以预防或减少溶血的发生。恶性高热是麻醉时发生的一种并发症。当患者使用全身性吸入麻醉剂（乙醚、甲氯氟烷、黄丙烷等）或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉剂时出现：体温升高（可达摄氏42度）、肌肉强直、心动过速、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、尿中出现肌蛋白、骨骼肌磷酸激酶升高等变化。五、恶性高热（malignanthyperthermia）有的患者血清中磷酸肌酸激酶（CPK）活性增高。也有的患者是由于雷诺定受体基因（RYR1)突变引起，基因定位于19q13。恶性高热为AD（不完全显性），有遗传异质性。还有一些其他的发病原理还有待进一步揭示。第三节生态遗传学生态遗传学（ecogenetics）:是研究群体中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。因此毒物遗传学和药物遗传学都可以归入生态遗传学的范畴。毒物与药物之间，没有严格的界限，药物过量可以引起中毒，少量毒物也可以作为药物使用。环境中的某些诱变剂、致癌剂、或者致畸剂在群体中引起不同的个体反应，某些个体对这些有害因子表现出易感倾向。牛奶中的乳糖需要在小肠乳糖酶的作用下分解为葡萄糖和半乳糖后才能被人体吸收，提供营养和热量。因此体内缺乏乳糖酶的人就不能很好吸收乳糖，会引起胃肠道不适，比如腹泻、腹胀、腹痛等，即我们常说的“乳糖不耐受”。达尔文患此病，胃疼、恶心、呕吐、头痛、失眠等。一、成人低乳糖酶症（牛奶变成了毒物）年长的儿童和成人进食牛乳和乳制品后，由于乳糖酶失去活性，乳糖不能被水解而贮留在肠内。乳糖不耐受症状：乳糖通过渗透机理吸收水分，造成肠内积气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻，并在结肠内被分解为乳酸、氢和CO2。乳糖不能被水解而贮留肠内吸收水分二、酒精中毒人类对酒精的耐受性有种族和个体的差异。黄种人敏感者：80%白种人敏感者：15%敏感者饮酒后的反应：摄入0.3~0.5ml/kg体重乙醇时，即可以表现为面红耳赤、皮温升高、脉率加快等。症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快CH3CH2OH乙醇CH3CHO乙醛ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH乙酸ALDH（乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素C2H5OH+NADCH3CHO+NADH+H+CH3CHO+NAD+H2OCH3COOH+NADH+H+ADHALDHADH：乙醇脱氢酶ALDH：乙醛脱氢酶乙醛——可以刺激肾上腺、去甲肾上腺素的分泌，从而引起面红耳赤、心律加快、皮温升高等症状。乙醇脱氢酶是二聚体ADH基因：位于4q22ADH1主要在早期胎儿肝内有活性ADH2在胎儿及成人肺和肝内有活性ADH3在胎儿和新生儿肠和肾有活性ADH1：ADHADH2：ADH3：大多数白种人为：，11活性为1大多数黄种人为：，22活性为100成人主要是链的二聚体，ADH2有多态性：：编码1链：编码2链ADH22第47位胱氨酸组氨酸ADH12ADH22ADH12ALDH乙醛脱氢酶基因ALDH同功酶ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH1（胞质，9q21）ALDH2（线粒体，12q24.2）乙醛的主要代谢酶白种人中几乎无ALDH2功能缺失者黄种人中约50%的个体有ALDH2缺失基因突变无功能的ALDH2黄种人表型：常见：ALDH1------。罕见：------ALDH2。白种人表型：ALDH1与ALDH2都有。具有、ALDH1对乙醇最敏感、ALDH1次之、ALDH2最不敏感ADH22ADH12ADH12三、吸烟与慢性阻塞性肺疾患——1抗胰蛋白酶(1-AT)缺乏慢性支气管炎合并肺气肿或支气管哮喘统称为慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)。肺泡破坏、融合、呼吸面积减少导致缺氧，甚至肺心病。COPD的发生与吸烟有关。吸烟刺激巨噬细胞和中性粒细胞释放弹性蛋白酶，分解了肺弹性蛋白。但是，并不是所有吸烟者都会成为COPD患者，这说明COPD的产生有一定的遗传基础。临床症状：遗传基础：1-抗胰蛋白酶(1-antitryps