H型高血压和同型半胱氨酸

FullyUnderstandingProductH型高血压和同型半胱氨酸主要内容同型半胱氨酸Hcy与其它危险因素的交互作用H型高血压的治疗策略•1931年,VincentduVigneaud从膀胱结石中分离出一种含硫的氨基酸,成为报道同型半胱氨酸的第一人•Vigneaud致力于含硫化合物极其代谢的研究,他合成抗利尿激素和催产素,于1955年获诺贝尔化学奖同型半胱氨酸的发现食物蛋白蛋氨酸四氢呋喃（THF）S－腺苷甲硫氨酸（Adomet）(MTHFR)亚甲基四氢叶酸还原酶甲基化四氢叶酸（CH3THF）丝氨酸胱硫醚半胱氨酸（cysteine）α-酮丁酸亚甲基四氢叶酸（CH2THF）S－腺苷同型半胱氨酸（AdoHC）B12甲硫氨酸合成酶（MS）蛋氨酸环路同型半胱氨酸（HOMOCYSTEINE）B6胱硫醚-ß-合成酶（CBS）转硫酸基途径叶酸（Folate）当体内产生的过剩的Hcy未被转化成蛋氨酸或半胱氨酸时，就会通过细胞环境排出从而进入血液，经肝脏和肾脏被清除同型半胱氨酸的来源同型半胱氨酸的来源同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物蛋氨酸的食物来源同型半胱氨酸的认识历史1933年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一个8岁的小患者。这是一名具有爱尔兰血统的男孩，已经头痛、嗜睡、呕吐四天了。医生在病史询问及体格检查中发现，这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高，三天后他终于抵挡不住病魔的折磨，离开了人世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。同型半胱氨酸的认识历史•60年代末，McCully从病理上发现高胱氨酸尿症早期即伴有心梗、中风以及严重的AS和血栓栓塞•1970年，McCully利用高同型半胱氨酸饮食制作动物模型证实可Hcy导致类似血管损害•1976年，Wilken通过流行病学调查最先提出Hcy是心血管病的一个独立危险因素•2019年，Boushey对27个研究结果荟萃分析证实Hcy是心脑血管病的独立危险因素**Aquantitativeassessmentofplasmahomocysteineasariskforvasculardisease.JAMA,2019,274:1049～1057同型半胱氨酸的认识历史Hcy存在形式•同型半胱氨酸不稳定，同型半胱氨酸很易氧化，在血浆中大部分与蛋白质结合，我们通常所指的同型半胱氨酸包括所有这些结合和游离的含同型半胱氨酸的化合物。•血液离体后红细胞仍可不断地释放Hcy到细胞外液中，因此一般研究均以测定血浆标本为主，并且采血后应及时分离测定或冰冻。高Hcy病理作用示意图氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成Stroke.2019;35:345-347.全程参与动脉粥样硬化的发生与发展Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关冠动脉造影例数年龄血浆HcyP值正常1652.1±2.610.59±0.430.02单支病变2947.1±1.615.2±1.81=0.16双支病变3554.7±1.617.41±2.030.053支病变3755.9±1.419.49±1.980.006刘海波、惠汝太等，中华内科杂志2019,38（12）:821Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多多项大型流行病学研究荟萃分析：血浆Hcy增加5µmol/L，缺血性心脏病风险性增加33%，脑卒中风险增加59%BMJ,2019,325:1202-1206研究类型研究数例数相对危险度合计危险度缺血性心脏病:MTHFR研究46121931.43(1.11to1.84)前瞻性研究1631441.32(1.19to1.45)深部静脉血栓:MTHFR研究2634391.60(1.15to2.22)脑卒中:MTHFR研究712171.65(0.66to4.13)前瞻性研究86761.59(1.29to1.96)1.33(1.22to1.46)1.59(1.30to1.95)同型半胱氨酸增加5μmol/LAmJPhysiolHeartCircPhysiol290:H1206-H1213,2019.Hcy可以改变脑膜血管通透性，改变血脑屏障结构动物试验表明（1），同型半胱氨酸（Hcy）可以通过激活脑基质金属蛋白酶（MMP）显著（a）增加脑软膜小血管通透性和（b）干扰血脑屏障的重构（remodeling）老年医学与保健2019年12月第9卷第4期，219-222我国脑卒中患者Hcy水平明显升高血Hcy(mol/L)不同年龄段正常组与脑卒中组Hcy的水平比较，上海瑞金医院老年科1643例抽样数据JANA.2019；7；11-24Circulation2019;113;e409-e4492019年美国AHA指南Hcy10umol/L为高同型半胱氨酸血症JournaloftheNeurologicalSciences298(2019)153–1572019年-2019年美国人群抽样调查12683人不同危险因素与卒中风险的强度卒中危险度（OR）影响Hcy水平的因素可控因素年龄，随着年龄的增加而增加性别遗传因素MTHFRC677T不可控因素饮食中蛋氨酸含量过高营养不均衡如VitB6、VitB12和（或）叶酸的缺乏药物影响15.123.112.811.7051015202530CCCTTTTotalMTHFRC677T基因型tHcymicromol/LP=0.000P=0.000高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍MTHFRC677T基因型与同型半胱氨酸（Hcy）水平ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2019;41:639-42AmJEpidemiol.2000;151:862–877北京大学学报（医学版）2019；(39)614-618MTHFR基因C677T变异率的分布国人脑卒中高发的遗传因素Lancet2019;365:224–32荟萃分析表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)我国研究荟萃分析同样表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)CerebrovascDis2019;26:48–62影响Hcy水平的因素可控因素年龄，随着年龄的增加而增加性别遗传因素MTHFRC677T不可控因素饮食中蛋氨酸含量过高营养不均衡如VitB6、VitB12和（或）叶酸的缺乏药物影响主要内容同型半胱氨酸Hcy与其它危险因素的交互作用H型高血压的治疗策略高血压和高Hcy的协同作用051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertensionNoElevatedFastingHomocysteineElevatedFastingHomocysteineRiskFactorsRelativeRisk(VascularDisease)JAMA.2019;277:1775-1781欧洲Towfighietal./JournaloftheNeurologicalSciences298(2019)153–157LiJetal.2019(underreview)27ChinaUSAOddsRatio（Stroke）H型高血压是卒中最重要的危险因素Hcy≥10μmol/L高血压总胆固醇高密脂蛋白糖尿病冠心病房颤吸烟同型半胱氨酸甘油三脂低密度脂蛋白高血压总胆固醇高密脂蛋白糖尿病冠心病房颤吸烟同型半胱氨酸甘油三脂低密度脂蛋白H型高血压高血压总胆固醇高密度脂蛋白糖尿病冠心病房颤吸烟同型半胱氨酸甘油三脂低密度脂蛋白2019中国脑卒中大会王陇德院士H型高血压中国卒中最重要的危险因素卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市41家卒中基地的抽样数据H型高血压高血压总胆固醇高密度脂蛋白糖尿病冠心病房颤吸烟同型半胱氨酸甘油三脂低密度脂蛋白高血压总胆固醇高密度脂蛋白糖尿病冠心病房颤吸烟同型半胱氨酸甘油三脂低密度脂蛋白伴有血Hcy升高的原发性高血压定义为H型高血压Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteinelevels,aredefinedasH-typehypertension.胡大一等，中华内科杂志2019,47(12)：976-7关注特殊类型高血压：H型高血压H型高血压的协同致病机制•内源性的H2S主要是半胱氨酸与CSE（胱硫醚-γ-裂解酶）结合后代谢产生的，•H2S竞争性与Zn2+结合，从而抑制ACE活性**•升高的同型半胱氨酸与半胱氨酸竞争性地结合CSE，通过底物抑制的作用减少H2S的生成**中国药事，2019，17（12）:777-779**JournalofHypertension2019;25:2100–2104中国原发性高血压人群中有75%伴有高Hcy•六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安）91%60%75%霍勇等，中华医学杂志2019，88（42）:2957-2961主要内容同型半胱氨酸特殊类型高血压：H型高血压H型高血压的治疗策略叶酸降低Hcy的循环图食物蛋白蛋氨酸四氢呋喃（THF）S－腺苷甲硫氨酸（Adomet）(MTHFR)亚甲基四氢叶酸还原酶甲基化四氢叶酸（CH3THF）丝氨酸胱硫醚半胱氨酸（cysteine）α-酮丁酸亚甲基四氢叶酸（CH2THF）S－腺苷同型半胱氨酸（AdoHC）B12甲硫氨酸合成酶（MS）蛋氨酸环路同型半胱氨酸（HOMOCYSTEINE）B6胱硫醚-ß-合成酶（CBS）转硫酸基途径叶酸（Folate）高、中、低剂量叶酸对血浆tHcy的降低作用无显著差异BMJ,2019;316：894-898AmJEpidemiol.2019;143:658我国林县RCT研究结果37%3318例受试者随机对照研究随访6年治疗组脑血管疾病死亡减少37％[RR=0.63,95%CI0.37-1.07]研究类型研究数例数相对危险度合计危险度缺血性心脏病:MTHFR研究46121931.43(1.11to1.84)前瞻性研究1631441.32(1.19to1.45)深部静脉血栓:MTHFR研究2634391.60(1.15to2.22)脑卒中:MTHFR研究712171.65(0.66to4.13)前瞻性研究86761.59(1.29to1.96)多项大型流行病学研究荟萃分析：血浆Hcy增加5µmol/L，脑卒中风险增加59%1.33(1.22to1.46)1.59(1.30to1.95)同型半胱氨酸增加5μmol/LBMJ,2019,325:1202-1206谷物中叶酸强化研究•叶酸强化的国家–美国、加拿大。开始时间：2019年•无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照–英格兰、威尔士•美国卒中死亡率–1990～2019年每年下降0.3％；–2019～2019年每年下降2.9％（P＝0.0005）；•加拿大卒中死亡率–1990～2019年每年下降1.0％；–2019～2019年每年下降5.4％（P0.0001）。•英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显•结论：叶酸强化、降低Hcy能够降低脑卒中死亡Circulation.2019;113:1335-1343.5522例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥样硬化等危险因素随机双盲、安慰剂对照，随访5年治疗组：2.5mg叶酸、50-mgVB6和1mgVB12主要结果：治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降低25%（p=0.03）再分析：高Hcy，非强化地区效果更好HOPE225%Stroke.2009;40心血管事件高危人群降Hcy治疗脑卒中事件显著获益荟萃分析确认降低Hcy预防脑卒中有效Lancet2019;369:1876-82ACEI与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用JA