研发和注册

第六章药品注册管理编者：杨勇南京中医药大学药学院22本章内容第一节药物研发与药品注册管理第二节药品注册的基本概念、分类和药品命名第三节药物的上市前研究第四节药品的申报与审批管理第五节药品技术转让注册管理第六节药品注册检验和注册标准的管理第七节中药注册管理补充规定简介33学习要求1．药品注册的概念及分类2．药物临床前研究和临床试验的主要内容3．新药和仿制药注册的管理规定和申报、审批程序4．药品再注册的主要规定掌握1．GLP、GCP的意义和主要内容2．药品补充申请的申报和审批程序3．药品注册检验和注册标准的主要内容4．药品注册中的知识产权问题熟悉1．国内外药品注册管理的发展2．药品研发的趋势和特点3．药品的命名原则了解第一节药物研发与药品注册管理55药物研发的漫长道路66一、药物研究开发的现状(一)国外药物研究开发的发展和现状一种有效的新药诞生，不仅标志着国家制药工业的发展水平，而且能从根本上改变某种疾病的治疗状况。1935年磺胺药的问世，大大提高了化学治疗水平；1940年青霉素的应用，改变了细菌严重感染疾病的治疗进程；1944年以后，链霉素、对氨基水杨酸、异烟肼的相继发现，开始了结核病治疗的新时期；消毒药、麻醉药的发现，改变了外科手术的整体面貌等等，这一切都和新药紧紧相连。77美国制药工业是拥有最多科学家的行业之一，从构想一种新的治疗手段到实验性产品最终获得FDA批准，平均耗费10～15年的时间和8-17亿美元的资金。从已获得化合物中筛选到进入临床试验，其淘汰率不断递增，平均5000多种备选化合物只有一个新的化合物被选中；而进入II期试验时还会有80%的淘汰率；即便顺利上市，盈利的品种也仅为30%，其中能以高价独占市场的更少。新药的研究开发难度高、耗资多、周期长、风险大。一、药物研究开发的现状88100,000NCEsExaminedNonclinicalEvaluation100testedinhumans(0.1%)10-20MarketedDrugs(0.01-0.02%)10to15Years$800,000,000To$1700,000,000一、药物研究开发的现状99（二）我国药物研究开发的现状2007年修订的《药品注册管理办法》实施以来，我国药品注册管理工作发生了积极变化。随着新药创制重大专项的推进，创新药物申报明显增加。但我国技术审评资源和能力与发达国家相比差距明显，造成了审评占时过长，药品审评审批工作方式、流程和环节设计亟待加以改进。一、药物研究开发的现状10102013年02月，国家食品药品监督管理局发布《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励创新的意见》一、转变创新药审评的理念，为创新药物研发营造良好环境。二、调整仿制药审评策略，合理配置审评资源。三、加强药物临床试验质量管理。四、鼓励儿童药物的研制。一、药物研究开发的现状11113已知药物的进一步研究开发——延伸性药物研究开发二、药物研究开发的未来趋势4应用现代生物技术，开发新的生化药物2创制“ME-TOO”（仿制）新药——模仿性新药研究开发1创制全新分子结构模型的“NEC”——突破性新药研究开发(一)未来药物研究开发将向七大模式方向转变：5现有药物的药剂学研究开发——发展制剂新产品6用现代新技术对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造7天然产物，如植物药、动物药、矿物药的提取、发酵提取1212（二）药物研究开发的重点﹡心脑血管药物的研究﹡老年人用药的研究﹡手性对映体药物的研究﹡生物技术药物的研究﹡天然药物的研究二、药物研究开发的未来趋势1313（三）药物研究开发的途径模仿性新药的研究开发天然药物的研究开发靶向药物的研究开发创制新颖的化学结构模型生物技术药品的研究开发途径二、药物研究开发的未来趋势1414三、国内外药品注册管理概况（一）药品注册管理立法的意义序号时间国家和地区药品名称用途引起的疾病及后果11922~1934欧洲、美国氨基比林退热粒细胞缺乏症。美国死亡1,981人；欧洲死亡200余人21937~1938美国磺胺酏剂消炎尿毒症，肾功能衰竭，中毒358人；死亡107人31939～1948英威尔士甘汞泻剂、驱虫肢端疼痛病，儿童死亡585人41939～1950美国黄体酮先兆流产女婴外生殖器男性化600余人51953～欧洲、美国非那西丁止痛退热肾损害，肾功能衰竭2,000余人61959～1962美国三苯乙醇降低胆固醇白内障，乳房增大，阳痿、脱发1,000余人71950～1962欧洲反应停安眠，妊娠呕吐畸胎，多发性神经炎12,000人81960～1966澳大利亚、英国异丙基肾上腺素气雾剂哮喘心律紊乱，心动过速，死亡3,500人151520世纪前20世纪初目前明确规定新药研制中要符合《非临床安全性实验研究规范》（GLP）的规定，研究新药的实验室若未经FDA认证，其实验研究结果不予承认大量化学药品问世后，新药品种大大增加，但对新药的管理多为事后管理各国有关药品管理的法律法规多侧重于对假药、劣药和毒药的管理（二）药品注册管理立法的发展过程三、国内外药品注册管理概况1616123《药物非临床研究质量管理规范》《药物临床试验质量管理规范》ICH与ICH指导原则“GoodLaboratoryPractice”，简称GLP为申请药品注册而进行的非临床研究必须遵守的规定GoodClinicalPractice，简称GCP进行药物临床研究必须遵循的质量规范人用药品注册技术规范的国际协调会议（ICH）便于药品在不同国家之前的注册与流通，协调不同国家之间人用药品注册技术规定方面的差异（二）药品注册管理立法的发展过程三、国内外药品注册管理概况1717（三）我国药品注册管理的发展《关于药政管理的若干规定》《药品管理法》《新药审批办法》1963200420052006国家加重对新药的管理，在对新药完善法律法规管理的同时，也制定了新药研究的技术标准。我国第一个新药管理办法。但其间由于“文革”，这个管理办法未得到贯彻执行。新药的审批管理向法制化管理迈进。一整套药品注册管理规定和各项技术要求，已逐渐与国际接轨，增强了我国药品的市场竞争力。198519852007《药品注册管理办法》三、国内外药品注册管理概况1818四、《药品注册管理办法》的主要内容总则制定本办法的目的是保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为；明确了药品注册的概念；确立了全国药品注册工作的执法主体是CFDA；适用范围包括中国境内申请药物临床试验、药品生产和药品进口，以及进行药品审批、注册检验和监督管理行为；国家研制新药的政策是“国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批；”强调了注册工作应当遵循公开、公平、公正的原则，药品注册工作接受社会监督。1919⑴基本要求药品注册申请、药品注册申请人以及新药申请、仿制药申请、补充申请和再注册申请的概念申请药品注册的程序及各项要求申请人对申报的全部资料的真实性负责对获得生产或者销售含有新型化学成份药品的自行取得且未披露的试验数据和其他数据的保护为6年的规定药物临床前研究中的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》加强了药品监督管理部门对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查的规定药品监督管理部门可以根据需要对申请人或机构的申报资料进行重复试验或方法学验证四、《药品注册管理办法》的主要内容2020⑵药物的临床试验四、《药品注册管理办法》的主要内容2121首先明确了CFDA实行特殊审批的新药品种应具备的条件以及新药申请的相关规定。第二，明确了新药申请包括新药临床试验、新药生产和新药监测期三部分，对每部分内容都做了具体要求。⑶新药申请的申报与审批四、《药品注册管理办法》的主要内容2222⑷仿制药的申报与审批①仿制药申请人应当是药品生产企业，且申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。②仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。③国家食品药品监督管理总局对已确认存在安全性问题的上市药品，可以决定暂定受理和审批其仿制药审批。四、《药品注册管理办法》的主要内容2323⑸进口药品的申报与审批包括进口药品的注册和进口药品分包装的注册两部分。对申请进口药品、申请进口药品注册和申请进口药品分包装都作了具体规定。四、《药品注册管理办法》的主要内容2424⑹非处方药的申报①“申请仿制的药品属于按非处方药管理的，申请人应当在《药品注册申请表》的‘附加申请事项’中标注非处方药项”。②属于“经CFDA确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品；”和“使用CFDA确定的非处方药活性成份组成的新的复方制剂。”这两种情况的，申请人可以在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项。③符合非处方药有关规定的，按照非处方药审批和管理。四、《药品注册管理办法》的主要内容2525⑺补充申请的申报与审批规定对变更药品（包括研制新药、生产药品和进口药品）已获批准证明文件等相关情况，应当提出药品补充申请以及对不同修改项目的申请内容、材料、程序、要求等都作了规定。四、《药品注册管理办法》的主要内容2626⑻药品再注册Re-registrationofDrugs当药品批准证明文件有效期满后，申请人拟继续生产或进口该药品的注册申请。①药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当申请再注册。②对药品再注册及不予再注册都作了具体规定。四、《药品注册管理办法》的主要内容2727⑼药品注册检验①首先明确“药品注册检验，包括样品检验和药品标准复核以及样品检验和药品标准复核的含义。”②药品注册检验由中国食品药品检定研究院或者省级药品检验所承担。而进口药品的注册检验由中国食品药品检定研究院组织实施。③从事药品注册检验的药品检验所，应当按照有关规定，达到与药品注册检验任务相适应的各种条件要求。四、《药品注册管理办法》的主要内容2828⑽药品注册标准和说明书本章包括了药品注册标准、药品标准物质以及药品名称、说明书和标签三部分内容。①对国家药品标准、药品注册标准、药品标准物质的含义及其管理都作了规定。②明确指出了“药品注册标准不得低于中国药典的规定”。③新增加了对申请注册药品的名称、说明书和标签的管理要求。四、《药品注册管理办法》的主要内容2929对药品注册时限的含义、药品注册检验和技术评审以及审批决定工作的时限都作了具体规定。本章明确了国家食品药品监督管理总局不予批准的8种情形。介绍了申请人对国家食品药品监督管理总局作出的不予批准决定有异议的，可以在时限内填写《药品注册复审申请表》，向国家食品药品监督管理总局提出复议申请时限复审⑾时限与复审四、《药品注册管理办法》的主要内容3030⑿法律责任第一，药品监督管理部门及其工作人员在药品注册过程中有6种违法情形之一的第二，申请人在申报临床试验、申请药品生产或者进口时，报送虚假资料和样品的，给以警告、撤销批件、罚款、规定年限内不受理其申请；对报送虚假资料和样品的申请人要建立不良行为记录，并予以公布四、《药品注册管理办法》的主要内容3131⒀附则对药品批准文号、《进口药品注册证》证号、《医药产品注册证》证号和新药证书号的格式作了规定。本办法自2007年10月1日起施行。2005年2月公布的《药品注册管理办法》同时作废。四、《药品注册管理办法》的主要内容