业务学习-胶质瘤诊疗规范(2018版)

业务学习课件2020年3月份一、脑胶质瘤概述目录二、影像学诊断三、神经病理学与分子病理学诊断四、治疗一、脑胶质瘤概述目录二、影像学诊断三、神经病理学与分子病理学诊断四、治疗概述起源：脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤。主要四种病理类型：星型细胞瘤少突胶质细胞瘤室管膜瘤混合性胶质瘤分类：I、II级为低级别脑胶质瘤Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤流行病学：近30年来逐年增加，恶性胶质瘤占原发性脑肿瘤70%，间变性星型细胞瘤（AA）和多形性胶质母细胞瘤（GBM）最常见。我国年发病率为5-8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。目前确定的两个危险因素:●暴露于高剂量电离辐射●与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。发病机制：尚不明了。脑胶质瘤三大类临床表现●颅内压增高●神经功能及认知功能障碍●癫痫发作临床诊断：●计算机断层扫描（CT）●磁共振成像（MRI）●确诊需要通过肿瘤切除或活检获取标本，进行组织和分子病理学检查，确定病理分级和分子亚型。主要的分子病理标记物（个体化治疗及临床预后判断）：●异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变●染色体1p/19q联合缺失状态●甲基转移酶（MGMT）启动子区甲基化ATRX突变、端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变、人组蛋白H3.3（H3F3A）K27M突变、BRAF基因突变、PTPRZ1-MET基因融合、miR-181d、室管膜瘤RELA基因融合脑胶质瘤治疗（多学科协作）●手术●放疗●化疗兼顾考虑患者的日常生活、社会和家庭活动、营养支持、疼痛控制、康复治疗和心理调控等诸多问题。一、脑胶质瘤概述目录二、影像学诊断三、神经病理学与分子病理学诊断四、治疗一、脑胶质瘤概述目录二、影像学诊断三、神经病理学与分子病理学诊断四、治疗（一）脑胶质瘤常规影像学●CT：显示特征性密度表现如钙化、出血。●MRI：显示病变的侵袭范围、坏死、水肿组织等的不同信号强度差异及占位效应。●PET成像：低级别脑胶质瘤一般代谢活性低于正常脑灰质，高级别脑胶质瘤代谢活性可接近或高于正常脑灰质，但不同级别脑胶质瘤之间的18F-FDG代谢活性存在较大重叠。●18F-FDGPET：由于肿瘤/皮层对比度较低，因而不适用于辅助制定放疗靶区。●氨基酸PET：可以提高勾画肿瘤生物学容积的准确度，发现潜在的被肿瘤细胞浸润/侵袭的脑组织（在常规MRI图像上可无异常发现），并将其纳入到患者的放疗靶区中（2级证据）。影像学特征性表现低级别脑胶质瘤：MRI信号相对均匀，长T1,长T2和FLAIR高信号，多无强化。间变性脑胶质瘤（Ⅲ级）：MRI/CT表现似星型细胞瘤或少突胶质细胞瘤伴强化时，提示间变脑胶质瘤可能性大。Ⅳ级脑胶质瘤：不规则形周边强化和中央大量坏死，强化外可见水肿。影像学特征性表现室管膜肿瘤：肿瘤边界清楚，多位于脑室内，信号混杂，出血、坏死、囊变和钙化可并存，瘤体强化常明显。黏液乳头型室管膜瘤好发于脊髓圆锥和马尾。低级别脑胶质瘤：MRI信号相对均匀，长T1,长T2和FLAIR高信号，多无强化。间变性脑胶质瘤（Ⅲ级）：MRI/CT表现似星型细胞瘤或少突胶质细胞瘤伴强化时，提示间变脑胶质瘤可能性大。Ⅳ级脑胶质瘤：不规则形周边强化和中央大量坏死，强化外可见水肿。室管膜肿瘤：肿瘤边界清楚，多位于脑室内，信号混杂，出血、坏死、囊变和钙化可并存，瘤体强化常明显。（二）脑胶质瘤鉴别诊断■脑内转移性病变■脑内感染性病变■脑内脱髓鞘样病变■淋巴瘤■其他神经上皮来源肿瘤（三）脑胶质瘤治疗后影像学评估脑胶质瘤术后24-72小时内需复查MRI（平扫+增强），评估肿瘤切除程度,并以此作为脑胶质瘤术后基线影像学资料，用于后续比对。脑胶质瘤治疗效果评估RANO标准完全缓解(CR)部分缓解(PR)疾病稳定(SD)疾病进展(PD)T1增强无缩小≥50%变化在-50%至+25%之间增加≥25%T2/FLAIR稳定或减小稳定或减小稳定或减小增加新发病变无无无有激素使用无稳定或减少稳定或减少不适用*临床症状稳定或改善稳定或改善稳定或改善恶化需要满足条件以上全部以上全部以上全部任意一项脑胶质瘤复发■原位复发■远处复发■脊髓播散其中以原位复发最为多见，组织病理学诊断仍然是金标准。假性进展多见于放/化疗后3个月内，少数患者可见于10-18个月内。常表现为病变周边的环形强化，水肿明显，有占位征象，需要结合临床谨慎判断。放射性坏死多见于放疗3个月后，目前尚无特异性检查手段鉴别放射性坏死与肿瘤进展/复发。定期MRI或PET检查，有助于鉴别假性进展和肿瘤进展/复发。项目肿瘤复发假性进展放射性坏死发生时间任何时间多见于放/化疗后3个月内，少数患者可见于10个月内治疗后数月至数年临床症状恶化不变或恶化不变或恶化MRI增强扫描多病变和胼胝体受侵通常是复发大片长T1和T2信号，内有不规则的强化，占位效应明显。MRI增强扫描可见强化，晚期表现为高信号PWI通常高灌注通常低灌注通常低灌注MRSCho/NAA,Cho/Cr较高Cho/NAA,Cho/Cr较低Cho/NAA，Cho/Cr较低DWI弥散受限比肿瘤信号低比肿瘤信号低葡萄糖PET通常高代谢高代谢或低代谢低代谢氨基酸PET和18f-fdgpet高代谢低代谢低代谢好发因素RT+TMZRT与放疗关系可在放射治疗野范围外多在放射治疗野范围内多在放射治疗野范围内发生率几乎全部总20%-30%，在同步放化疗中常见，特别是MGMT启动子区甲基化者发生率更高与剂量有关，大约在2%-18%一、脑胶质瘤概述目录二、影像学诊断三、神经病理学与分子病理学诊断四、治疗一、脑胶质瘤概述目录二、影像学诊断三、神经病理学与分子病理学诊断四、治疗肿瘤分类WHO分级弥漫性星形细胞和少突胶质细胞肿瘤弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型II肥胖细胞型星形细胞瘤，IDH突变型弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型II弥漫性星形细胞瘤，NOSII间变性星形细胞瘤，IDH突变型III间变性星形细胞瘤，IDH野生型III间变性星形细胞瘤，NOSIII胶质母细胞瘤，IDH野生型IV巨细胞型胶质母细胞瘤胶质肉瘤上皮样胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤，IDH突变型IV胶质母细胞瘤，NOSIV弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型IV少突胶质细胞瘤，IDH突变和lp/19q联合缺失型II少突胶质细胞瘤，NOSII间变性少突胶质细胞瘤，IDH突变和lp/19q联合缺失型III间变性少突胶质细胞瘤，NOSIII少突星形细胞瘤，NOSII间变性少突星形细胞瘤，NOSIII其他星形细胞肿瘤毛细胞型星形细胞瘤I毛黏液样型星形细胞瘤室管膜下巨细胞型星形细胞瘤I多形性黄色星形细胞瘤II间变性多形性黄色星形细胞瘤III室管膜肿瘤室管膜下瘤I黏液乳头型室管膜瘤I室管膜瘤II乳头型室管膜瘤透明细胞型室管膜瘤伸长细胞型室管膜瘤室管膜瘤，RELA融合基因阳性II/III间变性室管膜瘤III其他脑胶质瘤第三脑室脊索样型脑胶质瘤II血管中心型脑胶质瘤I星形母细胞瘤IV（一）WHO中枢神经系统肿瘤分类标准（二）脑胶质瘤病理学综合诊断1.肿瘤组织学分类与分子表型（1）星形细胞肿瘤①弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型②弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型③弥漫性星形细胞瘤，NOS④间变性星形细胞瘤，IDH突变型⑤间变性星形细胞瘤，IDH野生型⑥间变性星形细胞瘤，NOS（2）GBM①GBM,IDH野生型巨细胞型GBM胶质肉瘤上皮样GBM②GBM,IDH突变型③GBM,NOS(3)弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型(4)少突胶质细胞瘤①少突胶质细胞瘤，IDH突变和lp/19q联合缺失型②少突胶质细胞瘤，NOS③间变性少突胶质细胞瘤，IDH突变和lp/19q联合缺失型④间变性少突胶质细胞瘤，NOS(5)少突星形细胞瘤少突星形细胞瘤，NOS间变性少突星形细胞瘤，NOSo(6)其他星形细胞肿瘤①毛细胞型星形细胞瘤毛黏液样型星形细胞瘤②室管膜下巨细胞型星形细胞瘤③多形性黄色星形细胞瘤和间变性多形性黄色星形细胞瘤(7)室管膜肿瘤①室管膜下瘤②黏液乳头型室管膜瘤③室管膜瘤④室管膜瘤，RELA融合基因阳性⑤间变性室管膜瘤(8)其他脑胶质瘤①第三脑室脊索样型脑胶质瘤②血管中心型脑胶质瘤③星形母细胞瘤2.脑胶质瘤的分子标志物（1）IDH1/2突变IDH基因编码异柠檬酸脱氢酶，是三羧酸循环中的一种限速酶，其主要突变位点为IDH1R132（约占95%）和IDH2R172，是较低级别星形细胞瘤或继发性GBM的特征性分子标志物。IDH突变预示患者总生存期及无进展生存期更长。相同组织学级别的胶质瘤，含有IDH突变的患者也具有显著较好的预后，IDH1/2的突变状态可辅助诊断胶质瘤。（2）MGMT甲基化MGMT基因编码O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶，其功能是修复DNA损伤。正常细胞中，MGMT启动子区域常处于低甲基化或非甲基化状态，MGMT基因启动子高甲基化的胶质瘤患者对放化疗更敏感，生存期更长。替莫唑胺是一种口服二代烷化剂，MGMT甲基化的脑胶质瘤患者更容易获益，年龄70岁，如果有MGMT启动子甲基化，放疗联合辅助化疗或者单纯化疗可以延长生存期，改善生活质量；无甲基化则不建议辅助化疗。（3）染色体1p和19q缺失1p/19q杂合性缺失(lossofheterozygosity，LOH)是少突胶质细胞瘤的分子遗传学特征（I级证据），大多数的少突胶质细胞瘤都存在1p/19q联合缺失、1p杂合性缺失或19q杂合性缺失，1p/19qLOH在少突胶质细胞瘤中发生率一般在50%~80%。1p/19q缺失检测可用于指导少突胶质瘤患者的个体化治疗。染色体1p杂合性缺失或1p/19q同时缺失的少突胶质瘤对化疗敏感，而染色体19q杂合性缺失对化疗不敏感。Kaloshi等人的研究表明携带1p/19q杂合性缺失的患者相比较具有更好的生存表现。（4）TERT启动子突变TERT基因，编码端粒酶逆转录酶，具有延长端粒、维持细胞增殖的作用。大量研究发现在胶质瘤中存在TERT基因启动子区的特征性突变，C228T和C250T，总体频率为55%，主要集中于原发性胶质母细胞瘤(55%～83%)和少突胶质细胞瘤(74%～78%)。研究表明，依据TERT突变与IDH突变的联合可以将II级和III级胶质瘤分成4个分子亚型，分别对应不同的总生存期：IDH/TERT双突变亚型的生存期最长，TERT单突变亚型的的总生存其最短。（5）BRAFV600EBRAF基因是RAF家族成员之一，RAF家族参与调控细胞内多种生物学事件，如细胞生长、分化和凋亡等。BRAFV600E突变与毛细胞型星形细胞瘤密切相关，具有很强的诊断价值，在儿童低级别胶质瘤中占到15%-20%。2016ESMO大会一项研究显示，对于儿童复发或者难治性低级别脑胶质瘤患者，BRAFV600E突变型使用达拉非尼在Ⅰ/Ⅱ期临床实验中单药应答率高而且低毒。（6）其他ATRX突变/缺失（ATRX高表达的患者预后更差）EGFR异常（EGFR扩增突变的患者预后较差）PTPRZ1-MET基因融合（预后更差）Ki-673.肿瘤WHO分级按照WHO分级标准可分为II-IV级II级表现为细胞密度中等，Ki-67/MIB-l指数＜5%III级表现为细胞密度增高，Ki-67/MIB-l指数5%-10%;IV明显的核异型、微血管增生和（或）坏死,Ki-67/MIB-l增殖指数＞10%。值得注意的是，Ki-67/MIB-l增殖指数只作为肿瘤分级的参考，目前尚无准确的阈值可以用来明确区分肿瘤级别。一、脑胶质瘤概述目录二、影像学诊断三、神经病理学与分子病理学诊断四、治疗一、脑胶质瘤概述目录二、影像学诊断三、神经病理学与分子病理学诊断四、治疗（一）手术治疗（一）手术治疗1.概述脑胶质瘤手术治疗原则是最大范围安全切除，其基本目的包括：解除占位征象和缓解颅内高压症状；解除或缓解因脑胶质瘤引发的相关症状，如继发性癫痫等；获得病理组织和分子病理，明确诊断；降低肿瘤负荷，为后续综合治疗提供条件。(1)肿瘤切除术适应证和禁忌证适应证：CT或MRI提示颅内