1.强效精准的第二代TKI

TAS-PM006/01-6/2009达希纳TM（尼洛替尼胶囊）：强效精准的第二代TKITAS-PM006/01-6/20092目录Ph+CML治疗现状达希纳TM研发的基本原理达希纳TMvs达沙替尼的疗效和安全性TAS-PM006/01-6/2009Ph+CML治疗现状TAS-PM006/01-6/20094伊马替尼耐药患者DrukerB,etal.NEJM.2006;355:2408-2417.RadichJ,etal.Haematologica.2008;93（s1）:55.SaglioG,etal.JClinOncol.2008;26（15s）:387s.45%55%没有突变IC50≤150nM未知IC50T315IF359C/VE255K/VY253HIRIS5年随访有效耐药15%5%患者百分比（%）020406080100伊马替尼治疗伊马替尼耐药伴有任何突变的伊马替尼耐药达希纳TMII期研究没有突变任何突变达希纳TMIC50≤150nM或IC50未知达希纳TMIC50150nM（T315I,Y253H,E255K/V,F359C/V）85%3%8%7%TAS-PM006/01-6/20095伊马替尼耐药定义原发性耐药：•治疗3个月未达到完全血液学反应（CHR）•治疗6个月未达到细胞遗传学反应（CyR）•治疗12个月未达到主要细胞遗传学反应（MCyR）继发性耐药：•在任何时间，丢失曾经达到的CyR或者血液学反应（HR），疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变TASIGNA®(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.TAS-PM006/01-6/20096伊马替尼耐药机制Bcr-Abl激酶域突变（～50%）•CP30%，AP/BP70%BCR-ABL表达增多•基因扩增，Ph染色体复制细胞内浓度改变•细胞摄取（hOCT-1）减少•细胞外排（ABCB1/MDR1）加速血浆浓度•α-1-酸性糖蛋白（AGP）；药物相互作用克隆演变ApperleyJF.LancetOncol.2007;8:1018-1029.BurchertA,etal.Leukemia.2005;19:1774-1782.PetzerAL,etal.BrJHaematol.2002;117:623-625.TAS-PM006/01-6/20097Bcr-Abl仍然是Ph+CML疾病进展的关键靶点Al-AliHK,HeinrichM,LangeT,etal.HematolJ.2004;5:55-60.ShahNP,NicollJM,NagarB,etal.CancerCell.2002;2:117-125.DeiningerM,BuchdungerE,DrukerBJ.Blood.2005;105:2640-2653.伊马替尼成功治疗Ph+CML患者证实了Bcr-Abl是Ph+CML的确切病因以及关键驱动因素对于慢性期或加速期Ph+CML患者而言，治疗反应的丧失或获得性耐药大多数是由Bcr-Abl重新激活所引起（90%）在接受伊马替尼治疗后出现疾病进展患者中，仅有小部分患者（10%）可能是由于除Bcr-Abl的重新激活之外的其他遗传学或分子学事件所致TAS-PM006/01-6/20098伊马替尼不耐受IRIS试验显示：•4%-8%的患者因不良事件中止伊马替尼治疗伊马替尼不耐受定义：•伊马替尼相关的不良事件导致治疗中止•出现严重（3/4）非血液学不良事件，如：–水肿–恶心，呕吐，腹泻–肌肉痉挛，肌肉骨骼痛–皮疹TASIGNA®(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.GLIVEC®(imatinibmesylate)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;June2007.TAS-PM006/01-6/20099理想新药的生物化学特性特性潜在优势有效抑制Bcr-Abl靶向作用于针对Ph+CML各个病期的确切病因与关键驱动因素优先靶向作用于Bcr-Abl尽可能减少可能不需要的非靶位不良事件的发生率与Bcr-Abl的结合能力增强克服有可能妨碍药物结合的基因突变ManleyPW,Cowan-JacobSW,MestanJ.BiochimicaetBiophysicsActa.2005;1754:3-13.WeisbergE,ManleyPW,BreitensteinW,etal.CancerCell.2005;7:129-141.WeisbergE,GriffinJD.2003;6:231-238.BurgessMR,SkaggsBJ,ShahNP,LeeY,SawyersCL.PNAS.2005;102:3395-3400.为伊马替尼不耐受的患者，提供有效治疗手段TAS-PM006/01-6/2009达希纳TM研发的基本原理TAS-PM006/01-6/200911达希纳TMO'HareTetal.CancerCell.2005;7:117-119.WeisbergEetal.CancerCell.2005;7:129-141.Tasigna®SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:Novartis;2007.NNNHNCH3NHOFFFNNCH3NNNHNCH3NHONNCH3伊马替尼（格列卫®,STI571）尼洛替尼（达希纳TM,AMN107）达希纳TM的分子结构是在伊马替尼的基础上进行了改进，以便优化与ATP结构域的结合达希纳TM对ATP结构域要求没有伊马替尼严格，更具“柔韧性”,因此与其结合更紧密，可以克服对伊马替尼耐药的基因突变TAS-PM006/01-6/200912尼洛替尼通过亲脂性相互作用，改善与辅助结合口袋的匹配性，使其对点突变的敏感性下降只维持4个氢键伊马替尼Ile360&His361的氢键辅助结合口袋LeCoutreetal.Blood.2008;112（11）:Abstract3229.PosterpresentationatASH2008.特定的氨基酸结合位点的氢键构象达希纳TM结构相对伊马替尼更容易与Abl结构域紧密结合TAS-PM006/01-6/200913在一定浓度范围内（3000nM），达希纳TM对其他可评估的激酶（包括Src,FLT3,VEGFR,EGFR,InsR,RET,MET,IGFR等）无显著影响Mestan.Blood2004;104（546a）:Abstract1978Weisberg.CancerCell2005;7（129）.达希纳TM：强效、优先抑制Bcr-Abl达希纳TM（细胞增殖IC50）Bcr-Abl（25nM）PDGFR（57nM）Kit（160nM）伊马替尼（细胞增殖IC50）PDGFR（39nM）Kit（120nM）Bcr-Abl（649nM）TAS-PM006/01-6/200914伊马替尼达希纳TM达沙替尼AblARGBcr-AblKitPDGFRDDR1NQO2AblARGBcr-AblKitPDGFRDDR1NQO2AblARGBcr-AblKitPDGFRSRCYESFYNLYNHCKLCKFGRBLKFRKCSKBTKTECBMXTXKDDR1DDR2ACKACTR2BACVR2BRAFEGFR/ERBB1EPHA2EPHA3EPHA4EPHA5FAKGAKGCKHH498/TNNI3KILKLIMK1LIMK2MYT1NLKPTK6/BrkQIKQSKRAF1RETRIPK2SLKSTK36/ULKSYKTAO3TESK2TYK2ZAKHantscheletal.LeukLymphoma49;615,2008,达希纳TM：高选择抑制Bcr-AblTAS-PM006/01-6/200915达希纳TM有效作用于伊马替尼耐药的BCR-ABL突变05001,0001,50010,000达希纳TM敏感性：范围为19–791nM达希纳TM耐药：10,000nM对于33种突变中的32种突变，达希纳TM400mgBID（1700nM）达到的血药谷浓度超过IC50BID：每日两次WeisbergEetal.CancerCell.2005;7:129-141.细胞增殖IC50（nM）TAS-PM006/01-6/200916达希纳TM—实现Ph+CML患者尚未满足的治疗需求CMR：完全分子学反应。WeisbergEetal.CancerCell.2005;7:129-141.高选择的、强效的Bcr-Abl抑制剂，相对伊马替尼能够使患者获得更高的CCyR、MMR、和CMR率新型的Bcr-Abl抑制剂可以使伊马替尼不耐受的患者获益新型的能够克服伊马替尼耐药突变的Bcr-Abl抑制剂，可以使伊马替尼耐药的患者获益TAS-PM006/01-6/2009达希纳TMvs达沙替尼的疗效和安全性TAS-PM006/01-6/200918达希纳TM定义的伊马替尼不耐受：入组患者未达到MCyR，且由于以下原因停止治疗：持续存在伊马替尼相关的3/4级不良事件（AE），最佳支持治疗无效持续存在伊马替尼相关的2级不良事件，最佳支持治疗无效•持续≥1个月，或•伊马替尼减量超过3次达沙替尼定义的伊马替尼不耐受：与伊马替尼相关的3/4级非血液学毒性与伊马替尼相关的4级血液学毒性持续7天患者入组标准：达希纳TM要求更严格76%24%TAS-PM006/01-6/200919达希纳TM：CP患者快速持久的获得治疗反应基线处CHR患者/*基线处没有CHR患者，n114/207首次获得CHR的中位时间1个月首次获得MCyR的中位时间（n=321）2.8个月数据收集截止时，MCyR中位持续时间没有观察到3212073212269532122695总体*基线时未达CHR**总体伊马替尼耐药伊马替尼不耐受总体伊马替尼耐药伊马替尼不耐受*达到或维持CHR的患者**基线时未达CHR的患者患者百分比（%）KantarjianHM,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.TAS-PM006/01-6/200920ASCO'09患者接受24个月治疗（N=321）达沙替尼患者接受24个月治疗（N=387）基线处CHR患者/基线处没有CHR患者，n114/207首次获得CHR的中位时间1个月首次获得MCyR的中位时间（n=321）2.8个月数据收集截止时，MCyR中位持续时间没有观察到达希纳TM：CP患者快速持久的获得治疗反应CHR总体MCyR伊马替尼耐药伊马替尼不耐受总体CCyR血液学反应细胞遗传学反应患者百分比（%）基线处未达CHR的患者KantarjianHM,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.M.J.Mauro,etal.2008ASCOAnnualMeeting;Abstract#7009.TAS-PM006/01-6/200921伊马替尼达希纳TM达沙替尼AblARGBcr-AblKitPDGFRDDR1NQO2AblARGBcr-AblKitPDGFRDDR1NQO2AblARGBcr-AblKitPDGFRSRCYESFYNLYNHCKLCKFGRBLKFRKCSKBTKTECBMXTXKDDR1DDR2ACKACTR2BACVR2BRAFEGFR/ERBB1EPHA2EPHA3EPHA4EPHA5FAKGAKGCKHH498/TNNI3KILKLIMK1LIMK2MYT1NLKPTK6/BrkQIKQSKRAF1RETRIPK2SLKSTK3