消化活动的神经调节

生理学系一、胃肠道的神经支配外来神经（自主神经系统）交感肾上腺素能神经副交感胆碱能神经非胆碱能非肾上腺素能神经（NANC）目前认为，外来神经对胃肠活动，尤其是运动只起调制作用内在神经（肠神经系统）可独立完成一些反射活动神经系统对胃肠道功能的整合过程由三个水平的活动协调完成第1级水平：消化道管壁内的内在神经系统第2级水平：椎前神经节第3级水平：中枢神经系统交感神经系统椎前神经节副交感神经系统（迷走神经）肌间神经从粘膜下神经从腺体、肌细胞肠神经系统(ENS)中间神经元-+体内、外环境信息脊髓和脑的各级中枢神经内分泌系统（一）中枢神经系统影响范围广，特异性差刺激效果取决于多种因素•被刺激部位的功能特性•刺激频率、刺激强度•胃肠道的功能状态•麻醉的种类及深度脊髓：调节胃肠运动的反射中枢e.g胃运动的兴奋点相对集中于胸段脊髓背侧；抑制点集中在灰质前角延髓：调节胃肠运动的基本中枢e.g兴奋性冲动通过内脏大神经和迷走神经两个途径传至胃脑桥及以上结构在调节胃肠运动作的作用不清e.g电刺激猫的前乙状回可兴奋胃的运动，后乙状回则抑制胃的兴奋（二）自主神经系统消化道大部分是由自主神经控制（不受人的意识控制）自主神经系统可分为两部分：副交感神经系统交感神经系统1.副交感神经胃肠道壁内神经节细胞胃肠道平滑肌细胞胃肠运动加强迷走神经盆神经节前纤维Ach节后纤维Ach肌间神经丛中的非胆碱能神经元抑制性神经递质VIP、NO等的释放↓2.交感神经相应神经节细胞胆碱能神经元的突触前膜胃肠运动减弱脊髓胸腰段节前纤维Ach节后纤维NEa受体乙酰胆硷↓N受体A.颈上神经节B.颈中神经节C.颈下神经节D.腹腔神经节E.肠系膜上神经节F.肠系膜下神经节肠道神经节内的兴奋传递包括慢速和快速突触机制这些电位可以是兴奋性突触后电位（EPSP）,也可以是抑制性突触后电位（IPSP）可以用电刺激突触前纤维引起1.快速兴奋性突触后电位（f-EPSP）这是植物神经节内兴奋传递的基本方式过程：节前纤维兴奋传至其末梢→引起突触前末梢释放Ach→Ach与节后神经元膜上的N1-R结合→该受体分子构型改变，形成单价阳离子通道→K+外流，Na+内流（由于节后神经元静息膜电位驱动Na+内流的电-化学梯度大于驱动K+外流）→内流的Na+量多于外流的K+→突触后膜去极化→达到节后神经元的阈电位水平→节后神经元产生动作电位特点：去极化的潜伏期与时程均较短，去极化的幅度较大，称为f-EPSP2.慢速抑制性突触后电位（s-IPSP）s-IPSP起减弱植物神经节兴奋传递的作用过程：节前纤维的兴奋传至末梢→突触前末梢释放Ach→Ach与小型强荧光细胞(SIF)膜上m-R结合→SIF末梢释放多巴胺(DA)→DA与节后神经元膜上D2-受体结合→经Gi-蛋白转导以抑制腺甘酸环化酶活性→cAMP生成减少→K+外流增加→引起节后神经元膜内电位降低，即发生超极化特点：此超极化电位的潜伏期与时程均较长，称之为s-IPSP3.慢速兴奋性突触后电位（s-EPSP）过程：节前纤维兴奋传至末梢→前膜末梢释放Ach→Ach与节后神经元膜上m-R结合→导致突触后膜上m通道关闭，M电流(Im)减小，（Im为K+载荷的电流，故实为K+外流减少）→节后神经元膜内电位升高，即去极化（但不能使去极化到TP水平）特点：去极化电位的潜伏期与时程长，称s-EPSP作用：s-EPSP自身不能使节后神经元膜电位去极化到TP水平，不能直接引起节后神经元产生兴奋，故主要是起调制作用4.迟慢速兴奋性突触后电位(Ls-EPSP)形成过程：用高强度电脉冲刺激节前神经→其前末梢释放肽类递质→神经肽与突触后膜上相应的受体结合，引起m通道关闭、GK+(K+电导)降低；同时有GNa+和GCa2+增加→节后神经元的膜内电位升高，后膜去极化，此去极化电位的潜伏期与时程均较上述几种PSP长，称之为Ls-IPSP特点：突触前末梢可能释放肽类递质：两栖类动物可能是LHRH；而哺乳动物可能释放SP引起节后神经元产生Ls-EPSP的节前纤维阈值高作用：Ls-EPSP有可能使节后神经元膜去极化到TP水平，使节后神经发放动作电位（兴奋）如果Ls-EPSP不能使后膜去极化到TP水平，则起调制信息传递的作用ENS是一个位于胃肠、胆胰系统中由神经节、神经丛组成的巨大网络ENS直接从肠道获得信息，在或不在自主神经系统的参与下迅速产生相应的应答ENS的神经也被认为是副交感神经和交感神经、平滑肌细胞、肠粘膜腺体，以及其他壁内神经细胞之间的转换神经元（三）肠神经系统（entericnervoussystem,ENS）二、胃肠运动的神经递质及受体乙酰胆碱及其受体去甲肾上腺素及受体非肾上腺素能非胆碱能递质及受体（一）乙酰胆碱由交感神经节前纤维和副交感神经纤维分泌的胃肠道运动的兴奋性递质在胃肠道通过与M受体结合引起平滑肌收缩和外分泌腺的分泌（二）去甲肾上腺素及受体由交感神经节后纤维分泌通常根据受体作用的强度又将受体分成a1、a2、β1、β2共4种亚型在胃肠道通过a、β二类受体介导而调节胃肠平滑肌的收缩和舒张运动（为主）（三）非肾上腺素能非胆碱能递质兴奋性肽能神经递质抑制性肽能神经递质5一羟色胺1.兴奋性肽能神经递质包括P物质（SP）、神经激肽A、神经激肽B，由SP神经分泌。P物质是多肽。通过两种途径引起平滑肌的收缩增加平滑肌细胞内Ca2+浓度激活壁内胆碱能神经释放乙酰胆碱，引起平滑肌收缩所以它既是兴奋性递质，也是乙酰胆碱的调质2.抑制性肽能神经元递质目前研究较多的是血管活性肠肽（VIP）NO（1）血管活性肠肽（VIP）VIP是28个氨基酸的多肽，由广泛存在于肌间神经丛和粘膜下神经丛的VIP神经元分泌VIP是平滑肌细胞超极化的神经递质。高浓度的VIP可抑制胃肠运动以神经分泌方式作用于局部而不是以循环激素方式发挥效应（2）NOL-精氨酸NO+瓜氨酸人和动物胃肠道中有大量NO神经元。电刺激可增加NO的分泌，在体和离体实验表明NO可抑制胃肠平滑肌的收缩机制可能是NO增加细胞内C-GMP水平，导致超极化和舒张，从而抑制胃肠的运动NOS（3）其它内源性阿片肽、脑啡肽、内啡肽、强啡肽等物质胃肠平滑肌细胞的k、u阿片受体胆碱能神经元乙酰胆碱的释放↓胃的排空和小肠运转起抑制作用3.5-羟色胺（5-HT）由胃肠道5-羟色胺AUPP细胞分泌，受交感神经和副交感神经调节受体分为5-HT1，、5-HT2、5-HT3等多个亚型，递质不能透过大脑屏障。对胃肠运动起重要作用的是5-HT45-HT可抑制乙酰胆碱的释放，从而阻断或减少乙酰胆碱引起的肠运动三、肠神经系统ENS是一个位于胃肠、胆胰系统中由神经节、神经丛组成的巨大网络肠神经丛包括感觉神经元、中间神经元和运动(兴奋性和抑制性)神经元在高等动物中，肠神经包含了大约10亿个神经元，与脊髓的神经元数目大致相同控制着胃肠道运动、分泌、血流及水电解质转运等作用特点：ENS对消化道功能的调节具有一定的独立性把内脏与中枢神经系统及自主神经系统联系起来肠肌间神经丛（Auerbach神经丛）：环肌层和纵肌层间粘膜下神经丛（Meissner神经丛）：粘膜层和环肌层间（一）ENS的起源胚胎学研究证实：胚胎第5周，迷走神经嵴的神经母细胞沿神经干由头侧向尾侧迁移到消化道壁→形成肌间神经丛的神经节细胞→继而形成粘膜下层的神经节细胞整个移行过程到胚胎第12周时完成骶神经嵴的神经母细胞也进入肠道，移行区域仅为后肠，分化较晚Paul等用免疫组织化学方法研究人胚胃肠发育，显示ENS发育最早的是幽门部，其次是结肠，最后是回肠。证实了ENS是迷走神经嵴细胞从头侧向尾侧迁移及骶神经嵴细胞沿直肠、结肠向头侧移行而成根据其神经递质，按肠神经生化分为①胆碱能；②肾上腺素能；③5-羟色氨能④r-氨基丁酸能；⑤肽能按功能分为：①运动神经；②分泌神经；③感受神经；④中间连接神经（二）ENS的分类感觉神经元中间神经元组成的微环路，信息加工运动神经元（三）ENS神经元的功能收缩压、机械磨擦、渗透压、PH、葡萄糖浓度等肌肉系统、感觉上皮和血管系统+-1.肠运动神经元包括兴奋性和抑制性运动神经元肠兴奋性运动神经元兴奋肌肉收缩粘膜腺（肠隐窝）分泌水、电解质和粘液乙酰胆碱和Ｐ物质乙酰胆碱和血管活性肠肽(VIP)抑制性运动神经元兴奋，抑制肌肉收缩，松弛肌张力VIP和一氧化氮兴奋性和抑制性神经元与消化活动的关系非消化期是抑制性神经元活动占优势，是消化道壁维持较低的张力消化期间，兴奋性神经元的活动增强括约肌区相反肠道抑制性运动神经元神经-肌肉支配关系的生理特点抑制性运动神经元的活动决定了无处不在的慢波何时才能引发收缩，以及收缩开始后传播的距离和方向中间神经元控制环路肠道某节段的抑制性运动神经元放电↓抑制该节段的环肌才对慢波起反应环肌收缩通过控制动作电位的三维传播决定了收缩节段的长度，且收缩节段的边界反映了失活和活性的抑制性运动神经元的移行区域抑制性运动神经元的失活方向即为收缩推进的方向平滑肌括约肌处的情况正相反此处抑制性运动神经元通常是静息状态抑制性运动神经元会在适当时机转为放电状态需要括约肌打开时释放抑制性神经递质正在收缩的括约肌松弛阻止邻近肌肉的兴奋性收缩传入和括约肌关闭临床病理联系没有抑制性控制，具有自律性的平滑肌将持续收缩，形成梗阻。受累肠段的失控的细胞体中传播的收缩将互相抵触，形成紊乱无效的行为抑制性运动神经元的丧失和障碍是慢性假性肠梗阻和括约肌失弛缓症等失抑制性动力疾病的病理生理基础受累肠段推进力衰竭（但压力测定发现人小肠收缩活动增强，这神经源性慢性假性肠梗阻的诊断依据）肠肌神经丛有炎性浸润，血清检查有循环抗肠神经元抗体。多数下食管括约肌失弛缓症患者亦有循环抗肠肌神经元抗体神经元变性2.肠血管运动神经元（分泌神经元）是ENS中支配肠腺的兴奋性运动神经元，DogielⅠ型，释放兴奋性神经递质乙酰胆碱和VIP分泌神经元（+/-）ENS整合环路的其它神经元交感节后神经元的突触传入非神经元细胞（如肠嗜铬细胞和免疫/炎症细胞）的旁分泌信息传入肠腺粘膜下微动脉分泌神经元放电的总结果是刺激肠腺分泌水、电解质和粘液入肠腔抑制性传入信息的来源交感神经系统的节后神经元。释放的去甲肾上腺素作用于α2受体抑制分泌神经元放电。此种对分泌的抑制是交感神经系统在血流由内脏转入体循环的自我调节中关闭胃肠道功能的部分机制ENS整合环路，释放的抑制性递质可能是生长抑素临床病理联系分泌运动神经元活动增强→神经源性腹泻活动减低→便秘神经源性腹泻有两方面的致病因素分泌神经元过度放电（e.g.肠嗜铬细胞过度释放5-ＨＴ）交感节后神经元的NA释放的节前抑制，其结果是分泌神经元交感制动作用的去除3.肠道感觉传入壁内一级机械感觉传入纤维与平滑肌纤维“串联”，感知肌肉收缩和管壁扩张并发出信号，通过传入神经通路传入脊髓并上升达大脑从大肠和小肠传入中枢的机械感觉信息由低阈、高阈和静息传入纤维产生。低阈传入纤维感受轻度扩张，传输自主反馈控制所需信息高阈传入纤维需较强扩张激活,可能与过度的扩张或强烈收缩造成的疼痛有关静息传入纤维仅当炎症状态时激活并对刺激高度敏感，因此具有病理生理意义临床病理联系消化道来源的腹痛的原因是扩张和肌肉过度收缩炎症或缺血时，肥大细胞脱颗粒产生炎症介质作用于肠道一级感觉神经末梢，增加肠道传入神经的敏感性。肠壁机械感受器对机械刺激过度敏感因而传导错误信息至中枢另一方面，机械感受器有时可能传导了正确信息，但被中枢处理环路曲解，造成肠道的异常感觉。现代脑部影像技术显示了IBS患者杏仁体、扣带前回和额前回对感觉信息的错误处理TheEnd