从高血压的治疗看马来酸左旋氨氯地平的临床地位

从高血压的治疗看马来酸左旋氨氯地平的临床治疗地位中南大学湘雅医院心内科杨天伦感染性、母婴及营养缺乏疾病其他心脑血管病恶性肿瘤《2007年全国死因监测报告》呼吸系统疾病心脑血管病肿瘤县及县以上医疗机构报告2007年死亡病例820555例2007年医院死亡病例639123例医院死亡病例死因构成全人群死因监测县区死亡水平和死因分布特点感染性、母婴及营养缺乏疾病其他心脑血管疾病是我国首要死亡原因....美国[1]中国[2]经年龄调整总的心血管疾病、冠心病、脑卒中死亡率的变化1900-1996美国标化死亡率(1/10万)冠心病脑卒中总的心血管疾病10020030040050001900192019401960199019960306090120150198519901995200020052010(年)脑卒中冠心病1.MMWRWeeklyAugust6,1999/48(30);649-6562.《中国心血管病报告2005》高血压是我国心脑血管疾病首要危险因素JAMA.2004Jun2;291(21):2591-9202067339934455441135134424010203040506070(%)CHD缺血性卒中出血性卒中CVD高血压吸烟高TC低HDL糖尿病肥胖我国多省市心血管病危险因素队列研究(ChineseMulti-ProvincialCohortStudy，CMCS)结果纳入30121名年龄35-64岁的受试者我国高血压患病率持续增长我国现有高血压患者2.0亿，每年新增1000万中国高血压防治指南(2005年修订版)历次全国调查高血压患病率(%)20.00%16.00%12.00%8.00%4.00%0.00%195919801991200221.0%2006高血压的危害肾脏疾病发生危险增加脑卒中发病和死亡增加大动脉及周围动脉病变危险增加冠心病发病和死亡增加心力衰竭发病和死亡增加血压水平升高避免的死亡数(x1000)CourtesyDr.J.Chalmers1993血压平均降低9/5mmHg获得的益处0100200300400500中国美国英国俄罗斯脑卒中冠心病降压药物的选择–降压作用应持续24小时，可通过诊室或家中血压测量或动态血压监测确认–最好选择1天服用1次、降压作用持续24小时的药物，因为患者对这种简单治疗的依从性较好GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.WHO及各国指南2007年《ESC/ESH高血压防治指南》2010中国高血压指南指南推荐---长效降压药物优先选择二氢吡啶类CCB的临床情况下列情况，二氢吡啶类CCB是更理想的降压选择–单纯性收缩期高血压(老年患者)–心绞痛–左室肥厚–颈动脉/冠状动脉粥样硬化–妊娠–黑人高血压红色为新增绝对禁忌证相对禁忌证噻嗪类利尿剂痛风代谢综合征糖耐量异常妊娠β-阻滞剂哮喘房室传导阻滞(2度或3度)外周动脉疾病代谢综合征糖耐量异常运动员和体力活动较多的患者慢性阻塞性肺病钙拮抗剂(二氢吡啶类)快速型心律失常心衰钙拮抗剂(维拉帕米，地尔硫卓)房室传导阻滞(2度或3度)心衰ACE抑制剂妊娠血管神经性水肿高钾血症双侧肾动脉狭窄血管紧张素1(AT1)受体拮抗剂妊娠高钾血症双侧肾动脉狭窄利尿剂(醛固酮拮抗剂)肾衰高钾血症降压药物绝对/相对禁忌症比较只有CCB没有绝对禁忌症指南更强调更多病人的联合治疗单药治疗联合治疗达标能力仅能使少数患者血压达标多数患者须应用≥2种药物使血压达标适宜人群1.血压轻度升高、总体心血管危险偏低或中等的患者，起始治疗可选择单药治疗2.在无并发症的高血压患者和老年人中，应逐渐降压1.血压为2级或3级、或者总体心血管危险高或极高的患者，最好选择2种药物低剂量联合应用作为起始治疗2.高危高血压患者中，应快速降压至目标水平，起始治疗最好选择联合用药并快速调整剂量3.心血管危险较高患者应首选联合治疗“强调首选某种药物进行降压的观念已经过时，因为大多数患者都需要2种或更多的药物来使血压降到目标水平”CCB拥有最多的推荐联合!ESC/ESH2003GUIDELINEESC/ESH2007GUIDELINE实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益噻嗪类利尿剂ARB钙拮抗剂ACEIα-阻滞剂β-阻滞剂噻嗪类利尿剂血管紧张素受体拮抗剂钙拮抗剂ACEIα-阻滞剂β-阻滞剂长效CCB降24h血压优于其他药物长效CCB心血管获益证据明确长效CCB降低IMT降低卒中风险证据明确长效CCB高钠摄入对效果无影响高钠抑制RAS活性中国高血压患者的特点，需要有针对性的降压方案2010版《中国高血压指南》力推以HD-CCB为基础的降压治疗方案2010版《中国高血压指南》CCB发展历程第三代CCB第二代CCB第一代CCB硝苯地平、尼卡地平硝苯地平（缓释片、控释片）非洛地平缓释片氨氯地平、左旋氨氯地平药物作用时间短，需一日多次给药，生物利用度低，副作用多，价格低廉剂型改进作用时间延长，不良反应相对减少，但24小时血压波动较大，药效受消化系统影响较大分子长效，一天服用一次，24h平稳降压，不良反应少生物利用度高，不受消化系统影响•第三代长效CCB克服了大多数第一代和第二代钙拮抗剂所面临的问题，生物利用率高，不良反应少不同剂型CCB的区别类别第三代（包括左旋)（全新化合物）第二代(缓释、控释)第一代（短效）剂型特点与作用点紧密结合生产工艺修饰原始剂型生物利用度高（64%-80%）、稳定低、波动比较大低、波动大血药浓度无个体差异个体差异大个体差异大半衰期35-50小时4-10小时2-4小时起效时间6-12小时2-3小时1-2小时维持时间大于24小时小于20小时小于4小时覆盖24小时能，漏服血压平稳不能不能覆盖晨峰现象能，调节血压节律不能不能对心衰影响中性，放心使用不能使用恶化对心缺血影响改善心肌缺血状态极少数可以使用恶化ADR极少，轻微相对少，轻多，严重受胃肠影响无任何影响小，轻大血管选择性高一般差剂型破坏影响粉碎后不影响疗效变为短效制剂影响吸收第三代CCB药效最好FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.与其他降压药物相比，氨氯地平更多减少脑卒中VS.利尿剂/β受体阻滞剂VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARB荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低(%)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)P=0.00418%P=0.03840%16%P=0.03214%P=0.002这是一篇2006年发表的荟萃分析，入选了ALLHAT、ASCOT、CAMELOT、VALUE、IDNT、PREVENT等多项氨氯地平研究，比较氨氯地平与其他类降压药对冠心病和卒中事件的作用。该图显示的是对减少卒中作用的比较。1%VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件发生危险降低(%)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.4%P=0.26P=0.89P=0.00918%P=0.03131%氨氯地平更多获益:减少冠心病事件更多氨氯地平是一种手性药物左旋体右旋体消旋体左旋氨氯地平的降压活性是右旋体的1000倍Ref:JohnEA,etal.JMedChem,1986,29,1696-1702消旋氨氯地平的副作用主要由右旋体引起Ref:JamesWY,etal.UnitedStatesPatentApplicationPublication.US2004/0229921研究人员试图:通过保存左旋部分保持疗效通过去掉右旋减少不良反应指南推荐的长效CCB中左旋氨氯位列其中2010中国高血压防治指南氨氯地平（5mg)去掉右旋后成为左旋氨氯地平（2.5mg）那么，2.5mg左旋氨氯地平是否可以达到5mg氨氯地平的疗效作用？是否副作用更低？临床所关注的问题左旋氨氯地平与氨氯地平有效性的Meta分析CurrentTherapeuticResearch.2010,2(1):1-29左旋氨氯地平高效降压有利于左旋氨氯地平有利于氨氯地平◆经过4周的治疗，半剂量左旋氨氯地平和氨氯地平收缩压下降幅度相当，结果有利于左旋氨氯地平（P=0.02）舒张压也具有类似结果（图略）CurrentTherapeuticResearch.2010,2(1):1-29水肿的不良反应比较：左旋氨氯地平更安全◆水肿不良反应发生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P=0.03），左旋氨氯地平水肿耐受性更好CurrentTherapeuticResearch.2010,2(1):1-29有利于左旋氨氯地平有利于氨氯地平◆总不良反应发生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P0.001），左旋氨氯地平耐受性更好CurrentTherapeuticResearch.2010,2(1):1-29总不良反应的比较：左旋氨氯地平更安全有利于左旋氨氯地平有利于氨氯地平玄宁临床研究研究单位：上海市第二医科大学附属瑞金医院上海市第二医科大学附属新华医院上海市第六人民医院上海市华东医院92.11%86.42%0%20%40%60%80%100%玄宁络活喜治疗后8周两组疗效比较P0.05总有效率%2.5mg玄宁与5mg氨氯地平比较--疗效相同，剂量减半玄宁长期治疗血压平稳降低血压(mmHg)6070809010011012013014015016001月2月3月6月12月18月玄宁组SBP玄宁组DBP氨氯地平组SBP氨氯地平组DBP组内P0.05组间P0.05国家“十一五”高血压综合防治研究亚课题项目n=103n=93评价抗高血压药物疗效是否持久、平稳的指标通常有：T/P比率(谷/峰比值)是持久的指标；平滑指数(smoothnessindex,SI)是平稳的指标Rockville.MD.USFoodandDrugAdvisoryAdministration1988.MeredithPA,ElliottHL.JCardiovascPharmacol.1994;23Suppl5:S26-30.T/P比值：FDA评价降压药物疗效持久的金指标FDA抗高血压药物指南建议：降压药物经安慰剂校正后的T/P比值不应小于50%-66%T/P比值越接近1越理想T/P比值高能够减少血压变异，降低由血压波动导致的致死率Paratetal,JHypertension1998服药后时间（小时）平滑指数(smoothnessindex,SI)：降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值（ΔH）与其标准差（SD：每小时降压幅度与ΔH差值的均值）的比值。是评价药物疗效平稳的重要指标SI越高,药物24小时降压效果越平稳BP(mmHg)H/SD=3.7H=8.6SD=2.3h均值-15-10-5004812162024玄宁2.5mg络活喜5mgDBPSBPDBPSBPT/P比值75%70%85%64.7%0%20%40%60%80%100%120%谷/峰比均＞50%，超出了美国FDA规定的长效药物每日一次给药须谷/峰比＞50%标准玄宁－降压持久，T/P比值高美国FDAT/P比值下线中华高血压杂志，2010,7,648-652药物病例收缩压-SI舒张压-SI络活喜5mg321.3