糖尿病治疗药物概述

李全忠教授主任医师河南省人民医院内分泌科主任天津医科大学医学硕士学位中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会委员，河南省医学会内分泌及糖尿病学会副主任委员，中国全民健康促进会河南省糖尿病防治与康复专业委员会副主任委员，中国抗癌协会河南省甲状腺肿瘤专业委员会副主任委员，中国高血压促进会内分泌专业委员会副主任委员，河南省中西医结合糖尿病专业委员会副主任委员。2009-2010年法国冈城大学医学中心研修内分泌,发表论文50余篇，主持省科技攻关项目5项，获得省科技进步二等奖、三等奖各4项。主讲人：糖尿病治疗药物概述内容糖尿病口服药治疗1糖尿病胰岛素治疗2二甲双胍激活AMPK：改善胰岛素抵抗BaileyCJ.NatRevEndocrinol.2012;8(8):449-50.二甲双胍胰岛素信号的增强作用？胰岛素受体MAPK级联能量平衡的直接改变和/或间接改变二甲双胍的抗癌作用？GLUT-4移位蛋白质的合成、生长和增殖能量储存和消耗基因的转录↑葡萄糖摄取糖原合成脂质合成↑↓↑糖异生↓胰岛素GLU/2015/SR02/V1ValiduntilFeb.2016口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗一线用药和联合用药中的基础用药2010版《中国2型糖尿病防治指南》双胍类作用机制减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低体重不良反应胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）种类二甲双胍苯乙双胍二甲双胍的作用机制糖异生糖原分解葡萄糖淀粉血糖葡萄糖产生（肝脏）葡萄糖吸收（肠道）葡萄糖摄取（肌肉）MTFMTFMTFMTF糖原葡萄糖糖酵解葡萄糖作用机理包括：•减少肝脏葡萄糖的输出•改善外周胰岛素抵抗双胍类药物不良反应消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发生于老年人、缺氧、心肺/肝/肾功能不全的患者服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722双胍类药物使用注意事项2010版《中国2型糖尿病防治指南》禁忌症-肾功能不全（血肌酐水平男性1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或肾小球滤过率60ml·min-1）-肝功能不全-严重感染-缺氧-接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗磺脲类促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+作用机理包括：•刺激胰岛β细胞分泌胰岛素•增加体内胰岛素水平磺脲类药物的通用名及商品名格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁为控释片）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、万苏平）磺脲类药物的不良反应•磺脲类主要不良反应为低血糖老年人慎用，个体差异较大•体重增加（高胰岛素血症）•5%的胃肠道反应•皮肤瘙痒、斑丘疹•少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.磺脲类药物失效原发性失效：约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗时，血糖不能控制继发性失效：有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失杨文英等.中华内分泌代谢杂志2004;20(4):附录.口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗格列奈类瑞格列奈（诺和龙®；孚来迪®）那格列奈（唐力®）格列奈类作用机制那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K+-ATP通道起作用不同之处为：•与β细胞结合的部位不同•瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞格列奈类作用特点中国2型糖尿病防治指南（2010年)作用特点：•吸收快、起效快和作用时间短–需在餐前即刻服用–低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻•可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）作用机制刺激胰岛素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.3%-1.5%低血糖风险增加其他作用体重增加口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜糖苹®、卡博平®）伏格列波糖（倍欣®）米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---中国2型糖尿病防治指南2010讨论稿抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点中国2型糖尿病防治指南2010讨论稿叶任高主编.内科学.第6版,北京:人民卫生出版社,2004.804.•能降低HbA1C0.5%-0.8%•适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的•2型糖尿病患者•单独使用不发生低血糖•若出现低血糖，必须使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜纠正•不增加体重•不良反应：–胃肠道反应：腹部不适、胀气、腹泻–个别病例出现胆汁淤积性黄疸α-葡萄糖苷酶抑制剂的禁忌证朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2000.200.•明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者•肝、肾功能损害者•妊娠期和哺乳期•对此药呈过敏反应者•18岁以下糖尿病患者慎用•严重贫血及严重造血系统功能障碍口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗噻唑烷二酮类罗格列酮（文迪雅®）吡格列酮（艾可拓®、艾汀®）噻唑烷二酮类的作用机制潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.高选择性激活PPARγ增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性噻唑烷二酮类药物的不良反应•与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖•部分患者的体重增加•可加重水钠瀦留•可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用•可引起贫血和红细胞减少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-152007-2010针对罗格列酮争论热点：潜在的不良缺血性心血管事件结果：罗格列酮面临撤市Actos(吡格列酮)事件及EMA建议基于一项在法国做的回顾性研究：服用吡格列酮的患者与服用其它降糖药的患者相比，膀胱癌的患病风险明显增加2011年6月法国宣布：暂停使用含吡格列酮的药物德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物EMA表示会继续关注含其药物安全性口服降糖药分类双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂--格列奈类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性胰岛素b细胞a细胞胰岛胰高血糖素葡萄糖依赖性活性GLP-1和GIP肠促胰岛激素DPP-抑制剂基于肠促胰素治疗的家族基于肠促胰素的治疗DPP4抑制剂GLP-1受体激动剂基于Exendin-4的骨架人GLP-1类似物什么是GLP-1?一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L-细胞分泌通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)肠促胰素家族成员之一•肠促胰素是天然葡萄糖调节肽•GIP是另一种肠促胰素LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出胃:帮助调节胃排空α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌进食促进GLP-1分泌促进饱胀感降低食欲GLP-1调节血糖的作用机制口服葡萄糖负荷（50g）静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖•尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52.健康志愿者(n=8)肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要T2DM患者存在GLP-1分泌及作用受损Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab2001;86:3717–23Naucketal.Diabetologia1986;29:46–521)GLP-1分泌减少05101520060120180240********p0.052型糖尿病vs.健康人群时间(分)健康人群2型糖尿病葡萄糖耐量受损血浆GLP-1(pM)进餐口服葡萄糖负荷静脉输注葡萄糖2)GLP-1效应减退血浆胰岛素(mU/L)0806040健康人群2型糖尿病患者20**********080604020时间(分)010260120180时间(分)010260120180GLP-1受体激动剂Liraglutide利拉鲁肽（诺和力®）Exenatide艾塞那肽（百泌达®）利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94抗体滴度升高的患者的比例利拉鲁肽1020406080100艾塞那肽+二甲双胍243%8.6%利拉鲁肽与人GLP-1高度同源97%氨基酸序列与人同源53%氨基酸序列与人同源Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.1Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽基于肠促胰素治疗的家族基于肠促胰素的治疗DPP4抑制剂GLP-1受体激动剂基于Exendin-4的骨架人GLP-1类似物新型降糖药物：DPP—IV抑制剂DPP—IV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解GLP-1DPP—IVGLP-1无活性产物DPP—IV抑制剂目前常见：–捷诺维®