神经病理性疼痛研究进展-(1)

神经病理性疼痛研究进展汇报人：欧阳浩亮指导老师：刘金玉01/03/02/04/小结机制常用药物及比较定义与流行病学目录神经病理性疼痛(NeP)的定义JensenTS，etal.Anewdefinitionofneuropathicpain[J].Pain.2011;152(10):2204-5.由神经系统的原发损害或功能障碍所引发或导致的疼痛（Paininitiatedorcausedbyaprimarylesionordysfunctioninthenervoussystem）由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛(Neuropathicpainisdefinedaspaincausedbyalesionordiseaseofthesomatosensorysystem)1994年2008年NeuPSIG：IASP神经病理性疼痛特别兴趣小组IASP：国际疼痛学会神经病理性疼痛分为周围性和中枢性两种周围性神经病理性疼痛中枢性神经病理性疼痛带状疱疹后神经痛糖尿病性周围神经病变三叉神经痛舌咽神经痛根性神经病变(颈、胸或腰骶)嵌压性神经病变(如腕管综合征等)创伤后神经痛手术后慢性疼痛化疗后神经病变放疗后神经病变残肢痛肿瘤压迫或浸润引起的神经病变酒精性多发神经病变梅毒性神经病变HIV性神经病变营养障碍性神经病变毒物接触性神经病变免疫性神经病变脑卒中后疼痛脊髓空洞症疼痛缺血性脊髓病疼痛压迫性脊髓病（如脊髓型颈椎病、肿瘤）疼痛放射后脊髓病疼痛脊髓损伤性疼痛多发性硬化相关性疼痛帕金森病性疼痛幻肢痛脊髓炎疼痛神经病理性疼痛诊疗专家组..神经病理性疼痛诊疗专家共识[J].中国疼痛医学杂志,2013,18(12):705-712神经病理性疼痛患者数量众多目前我国神经病理性疼痛患者约有9000万•NeuPSIGNeP患病率约为3.3%-8.2%NeuPSIG：IASP神经病理性疼痛特别兴趣小组•欧洲研究资料NeP患病率高达7%-8.0%约占慢性疼痛患者20%-25%BouhassiraD,etal.Neuropathicpain:Definition,assessmentandepidemiology[J].Revueneurologique,(2018),，etal.Anewdefinitionofneuropathicpain[J].Pain.2011;152(10):2204-5.NeP患者常伴随其他不适症状18273336395560010203040506070食欲不振焦虑抑郁认知功能障碍困倦无力睡眠障碍相关症状导致不适的患者比例(%)RaymondL.Rosales,etal.SchoolofNeuropathicPain:APracticalGuideForCliniciansInTheManagementOfNeuropathicPain.2008,12.NeP的发病机制神经病理性疼痛常由多种机制引起。包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、脊髓小胶质细胞的活化、交感神经的芽生、离子通道的改变等离子通道的异常改变中枢敏化外周敏化外周敏化是指伤害性感受神经元对传入信号的敏感性增加外周神经损伤后，受损的细胞和炎性细胞会释放出化学物质可使伤害感受器发生敏化放大其传入的神经信号中枢敏化是指脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或者突触传递增强神经元的自发性放电活动增多感受域扩大对外界刺激阈值降低对阈上刺激的反应增强放大疼痛信号的传递多种离子通道的异常参与了神经病理性疼痛的发生钙离子通道钠离子通道氯离子通道钾离子通道NeP的维持主要在中枢敏化2013年神经病理性疼痛诊疗专家共识,中国疼痛医杂志,2013,19(12):705-709Yun-yiYana,Cheng-yuanLi,Researchprogressofmechanismsanddrugtherapyforneuropathicpain.LifeSci.2017V190N:68-77NeP的疼痛的性质和特点膨胀痛神经病理性疼痛的临床表现复杂多样，痛觉过敏和自发性疼痛；疼痛部位与其受损区域一致；主要表现为病程长，多数超过3个月；神经病理性疼痛诊疗专家组..神经病理性疼痛诊疗专家共识[J].中国疼痛医学杂志,2013,18(12):705-712近五年发表的NeP药物治疗指南或共识2015年2014年2013年NeP药物治疗指南或共识NICE指南中国神经病理性疼痛诊疗专家组专家共识加拿大疼痛学会共识IASPNeuPSIG指南NICE：英国国家卫生与临床优化研究所；IASPNeuPSIG：国际疼痛研究协会神经病理性疼痛特别兴趣小组1.NICEclinicalguideline173.2.2013年神经病理性疼痛诊疗专家共识,中国疼痛医杂志,2013,19(12):705-709.3.MoulinD,etal.Pharmacologicalmanagementofchronicneuropathicpain:revisedconsensusstatementfromtheCanadianPainSociety[J].PainResManag.2014;19(6):328-35.4.FinnerupNB,etal.Pharmacotherapyforneuropathicpaininadults:asystematicreviewandmeta-analysis.[J].LancetNeurol.2015;14(2):162-73.国际指南对NeP药物治疗推荐IASPNeuPSIG2015加拿大共识2014中国共识2013NICE2013普瑞巴林一线一线一线一线加巴喷丁一线一线一线一线TCA一线一线一线一线卡马西平○一线*一线*一线*奥卡西平○-一线*×度洛西汀一线一线一线一线文拉法辛一线一线一线×曲马多二线二线二线×阿片类三线二线二线-利多卡因贴剂二线#四线一线Ɨ-辣椒素二线#四线二线××：不推荐；○：不确定；-：未提及*仅限三叉神经痛#仅限周围神经痛Ɨ限PHNIASPNeuPSIG2015版与2007版相比的重要变化药物变化说明加巴喷丁缓释剂一线新增基于GRADE强推荐，证据质量高度洛西汀一线新增利多卡因贴剂一线降为二线推荐周围NeP因证据质量弱，但安全性高强阿片类二线降为三线推荐因其潜在的药物滥用风险，尤其是高剂量8%辣椒素贴剂三线升为二线推荐外周NeP证据质量高，但有效范围小，需培训使用，长期使用会使感觉神经有潜在安全问题卡马西平奥卡西平三线降为推荐等级不确定卡马西平、奥卡西平的安全性最差，易发生药物相互作用大麻类推荐级别为弱反对结果阴性，药物滥用可能FinnerupNB,etal.Pharmacotherapyforneuropathicpaininadults:asystematicreviewandmeta-analysis.[J].LancetNeurol.2015;14(2):162-73.DworkinRH,etal.Pharmacologicmanagementofneuropathicpain:evidence-basedrecommendations[J].Pain,2007,132(3):237-51.普瑞巴林和加巴喷丁在治疗NeP应用普瑞巴林和加巴喷丁均可与电压门控钙离子通道的α2-δ亚基结合，减少兴奋性神经递质的过度释放，抑制痛觉过敏和中枢敏化TothC.Pregabalin:latestsafetyevidenceandclinicalimplicationsforthemanagementofneuropathicpain[J].TherAdvDrugSaf.2014;5(1):38-56.普瑞巴林是第二代α2-δ亚基结合抗惊厥药，在加巴喷丁基础上进行结构修饰，增加与α2-δ亚基结合的亲和力，从而减少多种兴奋性神经递质的过度释放DerryS,etal.Pregabalinforneuropathicpaininadults[J].CochraneDatabaseSystRev.2019Jan23;1:CD007076.doi:10.1002/14651858.CD007076.pub3.普瑞巴林呈线性药代动力学特征血浆药物浓度*(µg/mL)*稳态时的平均最小血浆药物浓度每日剂量(mg/d)普瑞巴林加巴喷丁加巴喷丁的吸收速率慢，药代动力学呈非线性，因此服药后的药代动力学无法预测，血药浓度不能随药物剂量增加而增高单次或多次给药后，最大血药浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)均呈线性关系，吸收和治疗反应呈剂量依赖性，调整剂量时疗效可预估，方便使用HowardN.Bockbrader,AComparisonofthePharmacokineticsandPharmacodynamicsofPregabalinandGabapentin,ClinPharmacokinet.2010V49N10:661-9普瑞巴林(PG)加巴喷丁(GB)口服生物利用度(F)高，90%，与剂量无关随剂量增加而降低剂量：从900增加到3600毫克/天时,F从60％下降到33％吸收快(PG吸收速率高GB大约3倍)慢:加巴喷丁仅由中性氨基酸(LAT1)转运蛋白转运达最大血药浓度时间1h3-4h半衰期4-7h5-7h起始剂量75-150mg/d100-900mg/d有效剂量150-600mg/d1800-3600mg/d给药方案BIDTID排泄肾脏排泄，根据肌酐清除率调整剂量药物相互作用不与其他药物发生相互作用HowardN.Bockbrader,AComparisonofthePharmacokineticsandPharmacodynamicsofPregabalinandGabapentin,ClinPharmacokinet.2010V49N10:661-9加巴喷丁和普瑞巴林的区别（药动学）二者的作用机制相同，但普瑞巴林与α2-δ亚单位结合的效能是加巴喷丁的6倍。HowardN.Bockbrader,AComparisonofthePharmacokineticsandPharmacodynamicsofPregabalinandGabapentin,ClinPharmacokinet.2010V49N10:661-9IfukuM,etal.Replacementofgabapentinwithpregabalininpostherpeticneuralgiatherapy[J].PainMed.2011;12(7):1112-6.普瑞巴林和加巴喷丁作用机制相同效能不同普瑞巴林加巴喷丁接受加巴喷丁治疗患者比普瑞巴林更易发生不良反应OR=3.5P=0.006一项收集了282名服用加巴喷丁或普瑞巴林治疗疼痛的患者21天的数据研究发现，加巴喷丁和普瑞巴林在缓解疼痛的效果方面没有差异，两组主要不良反应嗜睡、体重增加、共济失调、恶心、震颤和眼球震颤，加巴喷丁的不良反应发生率是普瑞巴林的3.5倍(OR=3.5,95%CI1.4,9.1,p=0.009).ClarkK,etal.Routineprescribingofgabapentinorpregabalininsupportiveandpalliativecare:whatarethecomparativeperformancesofthemedicationsinapalliativecarepopulation?[J].SupportCareCancer.2015;23(9):2517-20应注意TCAs的不良反应三环类抗抑郁药疗效大致相同；因抗胆碱能和镇静的副作用以及可能的跌倒风险，年龄≥65岁的老年患者应用叔胺类三环抗抑郁药（阿米替林，丙咪嗪和氯丙咪嗪）的剂量应≤75mg/天；应用TCAs剂量＞100mg/天时突发心脏死亡的风险增加；RayWA,Me