针灸治疗失眠的机制研究

针灸治疗失眠机制研究2016年12月湖北省十堰市太和医院穆敬平教授上行抑制系统丘脑网状核、下丘脑及杏仁簇抑制性神经递质睡眠形成一、睡眠生理（西医）SleepPhysiology(WesternMedicine)•睡眠Sleep•（二）结构组成Structurecomposition•非快速眼动睡眠(NREM)或称慢波睡眠•Slowwavesleep80%••快速眼动睡眠(REM)或称快波睡眠•Fastwavesleep20%•睡眠Sleep•（一）阴阳论Yinyang•（二）营卫论Yingwei•（三）心神论HeartSpirit/Shen一、睡眠生理（中医）SleepPhysiology(TCM)睡眠是脑功能非常敏感的指标：从觉醒到睡眠的平滑转换以及睡眠阶段性变化有赖于多种神经递质的相互影响。失眠患者指标变化：睡眠连续性紊乱，慢波睡眠SWS减少，快眼动睡眠REM去抑制，快眼动睡眠REM密度增加，快眼动睡眠潜伏期缩短。失眠患者的睡眠特征(A)失眠患者(B)健康对照者的睡眠图比较W，觉醒；R，REM睡眠；N1期，非快眼动睡眠NREM；N2期，非快眼动睡眠NREM；N3期，非快眼动睡眠；NREM(慢波睡眠SWS，深睡眠)WichniakA,etal.Sleepasabiomarkerfordepression.IntRevPsychiatry.2013Oct;25(5):632-45.睡眠图比较*WinokurA,ReynoldsCFIII.PrimaryPsychiatry.Nov/Dec1994:22-27正常成人觉醒REM1234睡眠潜伏期睡眠周期总睡眠时间12345678时间(h)时间(h)觉醒REM123412345678失眠患者3、4期慢波睡眠缩短甚至消失;REM睡眠潜伏期缩短。失眠患者的睡眠分期影像学证据显示失眠患者夜间经历过度觉醒正常从觉醒到睡眠的转换过程中，全脑觉醒呈现下降；而失眠患者则未呈现下降。网状激活系统是保持觉醒活跃的重要结构。DanielTaylor,etal.HandbookofInsomnia..2014SpringerHealthcare.P16-17.失眠者过度觉醒的功能神经影像证据失眠患者从觉醒到睡眠过程中脑代谢并未下降，各脑区相对健康睡眠者均显示有显著性差异(P0.05)。ARAS，脑干网状结构上行激活系统。脑干是大多数主要神经递质通路的起源，如5-HT、NE、乙酰胆碱、组胺、多巴胺、神经肽A和B等。因此，这些神经递质可能调节觉醒活动。针灸治疗有优势四神针•调节阴阳•调和营卫•从心论治•从脑论治•调卫健脑针灸治疗失眠的传统机制从心论治说•理论依据：心为五脏六腑之大主•治疗方法：神门、内关脾心脾两虚三阴交心俞胆心胆气虚胆俞心俞肾心肾不交太溪胃脾胃不和足三里肝肝火上扰太冲心心无所依神无所归神门内关从脑论治说•理论依据：现代睡眠中枢说、网状系统说、抑制被动说、抑制主动说、自律神经系统学说•治疗方法：百会、四神聪、风池调卫健脑说•理论依据：卫气的运行传统医学理论•治疗方法：申脉、照海、百会、四神聪针灸治疗失眠的现代研究机制NO合成酶免疫调节蛋白基因类物质表达水平中枢神经递质：5-HT、NE、GABA、GLU胃不和则卧不安”从胃论治、第二脑学说脑电波的影响“胃不和则卧不安”是失眠发病的重要机制在失眠的临床调查中，患脾胃病者约占13.6%，68％的功能性消化不良患者和50.2％的肠易激综合征患者存在睡眠障碍。胃肠疾病引起失眠的这种因果关系。功能性消化不良肠易激综合征结肠炎其他消化系统疾病现代医家治疗失眠重视调胃安神取穴主要集中在足太阳膀胱经、足阳明胃经和督脉腹脑学说及实验研究等方面探讨失眠从胃论治的机制更好地指导针灸临床选穴治疗以美国哥伦比亚大学解剖学和细胞生物学教授MichaelＤ．Gershon为代表的一些国外学者提出:人类除颅脑之外，还有第二大脑，称“腹脑”或“肠脑”，它是肠神经系统，脱离了中枢神经系统支配的独立活动系统。胃不和则卧不安：第二脑学说一.几乎所有中枢神经系统中的递质和调质均存在于肠神经系统中，诸如５-羟色胺（５-HT）、脑啡肽、内啡肽等脑肠肽，肠道亦是其富源地。二.而５-ＨＴ、苯二氮类药物正是临床常用于抗焦虑及镇静催眠的处方药物，可缩短入睡时间，减少觉醒的发生，增加总睡眠时间。现代实验研究表明，针灸对失眠大鼠脑内单胺类神经递质含量影响显著。去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)和蓝斑核的5-羟色(5-hydroxytryptamine，5-HT)神经元在速眼动睡眠周期睡眠中有着重要的作用。针灸对中枢神经递质的调节作用机制NE主要和快眼动睡眠（REMS）和觉醒的维持有关。研究表明，脑内NE质量分数的减少可下调其维持觉醒的作用，并减少对维持睡眠的5-HT的拮抗效应来提高睡眠质量。DA在觉醒状态中也很重要，在调节脑内神经内分泌活动发挥着极为重要的角色。5-HT可调节睡眠-觉醒的周期节律5-HT能系统对睡眠-觉醒周期具有双重作用，既可促进觉醒发生，又是产生NREM睡眠的必备条件。动物研究中，中缝核5-HT能神经元受损或5-HT合成不足，脑内5-HT水平下降可引发不同程度失眠；补充5-羟基色氨酸则可恢复睡眠。中缝核头部5-HT能神经元与NREM的产生和维持有关，而中缝核尾部的5-HT能神经元则可触发REM。钟静瑜,黄俊山.5-羟色胺与睡眠的研究进展.医学综述,2010,(16)10:1471-1473.觉醒期5-HT能神经元兴奋性较高，睡眠期则较低。目前许多研究者将5-羟吲哚乙酸／5-HT（即5-HT转换率）作为5-HT能神经元兴奋性指标。觉醒期5-HT的转化率明显高于NREM睡眠和REM睡眠。5-HT能系统地对睡眠-觉醒周期的作用与昼夜时相相关。动物研究发现，夜晚增加5-羟基色氨酸可使NREM睡眠期明显延长，但白天增加5-羟基色氨酸则无此效果。Nakamaru-OgisoE,etal.Novelbiochemicalmanipulationofbrainserotoninrevealsaroleofserotonininthecircadianrhythmofsleep-wakecycles.EurJNeurosci.2012;35(11):1762-70.5-HT不足的动物模型研究：当脑中5-HT水平从正常水平降低30%（同时NE和DA水平无变化）时，正常睡眠-觉醒周期变得不连续。当人工降低5-HT水平48小时后脑中5-HT逐渐恢复正常水平时，睡眠-觉醒周期和眼球运动也恢复正常。5-HT不足可破坏睡眠-觉醒周期连续性慢波睡眠和动眼,运动的时间（min）慢波睡眠和动眼,运动的时间（min）5-HT水平变化对慢波睡眠和动眼运动的影响（%）针刺神门、三阴交可以有效改善失眠模型大鼠的睡眠状况的同时，能够增加脑内5-HT的含量，而降低NE的含量。神门、三阴交两穴对于5-HT及NE含量的增加作用尤为明显，且与其他四肢穴位相比更明显。针灸对中枢神经递质的调节作用机制针刺三阴交是通过拮抗血清素中5-HT2素体含量提高5-HT神经元的兴奋性，同时阻断H1受体含量以达到治疗失眠的作用。近年来研究发现，GABA通过其受体发挥抑制功能，在睡眠的调节中起着重要的作用。刘祖丽等研究发现PCPA化失眠大鼠下丘脑GABA及GABAA受体α1（GABRA1）表达明显减少，经针刺百会穴、电针双足三里和三阴交穴5d后，失眠大鼠下丘脑GABRA1mRNA和GABA阳性细胞表达较模型组显著增多，且2V电针刺激作用强于1V电针刺激。针刺可调节丘脑GABA受体周艳丽等使用对穴治疗失眠模型大鼠，与模型组比较，针刺申脉--照海组、神门组、内关组、足三里组和三阴交组穴均可使失眠大鼠下丘脑内GABA、GABAA受体（GABAAR）的阳性细胞数增多；较其他组，申脉-照海组和神门组的调整作用较好。邵丹等采用的“针刺五脏俞调五脏神”针法也明显增加了PCPA失眠大鼠下丘脑内GABA及GABAA的含量。针刺可调节下丘脑GABA受体NE主要和快眼动睡眠（REMS）和觉醒的维持有关。研究表明，脑内NE质量分数的减少可下调其维持觉醒的作用，并减少对维持睡眠的5-HT的拮抗效应来提高睡眠质量。DA在觉醒状态中也很重要，在调脑内神经内分泌活动发挥着极为重要的角色。针刺可调节脑内NE含量周鹏等研究发现，激光照射神门和三阴交穴可上调失眠大鼠下丘脑5-HT和5-HIAA含量并下调NE和DA含量。张晓梅、吴北峰等研究表明，电针风池、供血（颈4夹脊）可提高脑干网状结构中的5-HT和5-HIAA含量并降低NE含量。针刺可调节脑内NE含量余敏等选百会、足三里、三阴交穴，采用电针治疗失眠大鼠。发现失眠模型组大鼠下丘orexinAmRNA表达明显下降，orexinA阳性神经元染色较浅。针刺可调节体内蛋白基因类物质周艳丽等分别针刺5组穴位（神门组、内关组、三阴交组、足三里组、申脉-照海组）。发现与模型组比较，各组穴位均使失眠大鼠脑内升高的orexinAmRNA表达降低。针刺可调节体内蛋白基因类物质张林挺等采用大鼠跑台力竭训练+Y型迷宫+腹腔注射PCPA制作运动性失眠大鼠模型后，与正常组对比，所有失眠大鼠大脑内的c-fos和c-jun均升高。发现针刺百会穴并埋线降低了失眠大鼠大脑内的c-fos和c-jun。针刺可调节体内蛋白基因类物质近年来研究发现，很多免疫调节物质作用于中枢神经系统，从而影响睡眠过程。目前研究较多的有白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素2（IL-2）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF）等。针刺对失眠免疫调节机制IL-6IL-1IL-2TNF神经肽胡金凤等采用针刺作用于失眠模型大鼠，发现其脑内IL-1、TNF含量明显降低，与空白组比较差异有统计学意义（P0.05）。周艳丽等比较了不同腧穴对失眠模型大鼠脑内细胞因子IL-1、TNF-α含量的影响，与模型组相比，针刺“申脉、照海”组、“神门”组、“足三里”组大鼠脑内IL-1含量均明显升高，有显著性差异（P0.5）。针刺对失眠免疫调节机制内源性NO可能与睡眠与觉醒周期的调控有关。李裕和等针刺百会穴并埋线治疗运动性失眠大鼠，治疗周期结束后，与正常组对比，所有失眠大鼠大脑内的NO及谷氨酸（GLU）均升（P0.05）；与对照组比较，针刺组失眠大鼠大脑内的NO及GLU水平明显降低（P0.05）。针刺对NO合成酶影响针刺对失眠患者脑电波的影响傅鸿亮，张雷通过对失眠患者针灸治疗前后脑电波变化情况的对比观察和分析发现：经针灸治疗后病人的失眠症状均有不同程度好转或彻底治愈，脑电波示慢波睡眠增加灸法治疗失眠的机制研究肖爱娇等采用腹腔注射对氯苯丙氨酸(PCPA)制备失眠大鼠，并灸其百会穴，观察热敏灸对失眠大鼠血清和脑干超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的影响。结果:与正常组相比，模型组大鼠昼夜节律消失;逃避潜伏期延长;SOD活性降低，而MDA含量增加。与模型组相比，热敏灸组大鼠昼夜活动节律基本恢复正常;逃避潜伏期缩短;SOD活性增高，而MDA含量下降。宋媛等将36只SD大鼠随机分为对照组、模型组、麦粒灸1组(取百会、神道、心俞穴)、麦粒灸2组(取三阴交、神门穴)、麦粒灸3组(取申脉、照海穴)，各组分别按穴位给予麦粒灸连续治疗6天后，观不同穴位处方麦粒灸失眠大鼠下丘脑5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)质量分数的变化。实验结果表明:麦粒灸可能通过提高失眠大鼠下丘脑5-HT、5-HIAA质量分数，降低NE、DA质量分数而改变睡眠;且取三阴交、神门穴治疗失眠症的疗效更好。灸法治疗失眠的机制研究存在问题与启示针刺的刺激量、艾灸的温热效应标准量的不稳定性及不统一性;艾灸治疗失眠方面的动物实验报道较少，临床治疗缺乏一定的机理支撑。但是从整体上而言，针灸对失眠的治疗效果确切有效。因此，不断地深入在临床和实验上的研究，发掘探讨针灸治疗失眠的发病机制机理是势在必行的。基于以上，我们认为今后应该进一步客观并量化针灸治