药理学-抗高血压药

抗高血压药河北医科大学药理教研室杜肖娜?高血压病是常见的心血管疾病，是严重危害人类健康的主要疾病之一。高血压病又是冠心病、脑卒中、心肾功能衰竭的主要病因。?世界卫生组织建议，正常成年人血压的收缩压为140mmHg（18.7kPa）或以上，舒张压为90mmHg（12.0kPa）或以上者为高血压。根据舒张压高度和心、脑、肾等重要器官损害的程度，分为轻、中、重度或一、二、三度高血压。?抗高血压药又称降压药。原发性(Essential,primary)-病因不清-影响因素:继发性(Secondary)继发于其它疾病:肾和肾血管疾病激素紊乱机械性主动脉狭窄妊娠药物神经系统疾病肥胖,精神紧张,盐摄入,缺乏Mg2+,K+,Ca2+,过量饮酒,吸烟家族史,年龄,性别,等高血压的类型和病因动脉血压血管阻力心输出量循环血容量交感神经肾素-血管紧张素-醛固酮系统；血管舒缓肽-激肽-前列腺素系统；血管内皮松弛因子-收缩因子系统等。血压的调节血压的神经调节肾素—血管紧张素系统第一节常用抗高血压药物1，肾素-血管紧张素系统抑制药（1）血管紧张素Ⅰ转化酶（ACEI）如卡托普利等（2）血管紧张素II受体抑制药如氯沙坦2，钙拮抗药硝苯地平等3，利尿药噻嗪类等4，交感神经抑制药（1）中枢性抗高血压药，可乐定等（2）神经节阻断药，樟磺咪芬等（3）去甲肾上腺素能神经末梢药，如利血平和胍乙定（4）肾上腺素受体阻断药普奈洛尔、哌唑嗪等5，扩血管药（1）直接扩血管药，肼屈嗪，硝普钠等（2）钾通道开放药，吡那地尔噻嗪类中效利尿药：常用，氢氯噻嗪高效利尿药（呋塞米等）低效利尿药一、利尿药中效利尿药降压作用机制作用温和而持久?用药初期：排钠利尿，减少血容量而降压?长期应用：降低外周阻力①血管平滑肌细胞内失Na+，通过Na+-Ca2+交换使细胞内Ca2+减少，血管平滑肌舒张；②细胞内Ca2+浓度降低，对缩血管物质如血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素等的反应性下降；③诱导动脉血管壁产生扩血管物质，如PGI2，激肽类长期用药特点：心率、心输出量不变；不引起体位性低血压；无水、钠潴留。药理作用临床应用1.中效利尿药：对伴有心功能不全、合并水肿的病人尤为合适?小剂量单独应用治疗轻度高血压；因可引起低血钾，长期应用可合用留钾利尿药或ACEI合用?与其他药物合用治疗中、重度高血压。2.高效利尿药：高血压危象可迅速控制血压。不良反应1.水、电解质代谢紊乱：低血钾、低血镁、低氯碱血症。2.潴留现象：高尿酸血症、高钙血症3.物质代谢变化：高血糖、高脂血症二、钙通道阻滞药抑制细胞外的Ca2+内流，心肌：收缩力降低血管平滑肌：松驰，导致血压下降。1.二氢吡啶类（DHPs）硝苯地平、尼群地平、氨氯地平主要作用在血管平滑肌，较少影响心脏2.地尔硫卓类（BTZs）地尔硫卓：3.苯烷胺类（PAAs）维拉帕米对心脏作用强，引起负性频率、负性传导作用和负性肌力作用作用特点1，维持时间短，降压作用快而强。2，反射性兴奋交感神经，增强对心脏的兴奋作用。+β受体阻断药。常与利尿药合用，消除扩血管药引起的水钠潴留硝苯地平（nifedipine）(心痛定)临床应用轻，中，重度高血压病。硝苯地平是短效钙通道阻滞药，血压波动大，降压急剧，持续时间短，常用缓释剂尼群地平t1/2为6-8h，中效氨氯地平（商品名络活喜）t1/2为35～50小时，1/d，长效，拉西地平t1/2为12-15小时，长效，尼群地平、氨氯地平和拉西地平起效较慢，可避免快速降压所引起的交感神经活性增强的不良反应，反射性加快心率作用弱，作用持久。三、b-受体阻断药普萘洛尔降压作用机制1.减少心输出量：阻断心脏b1-受体2.抑制肾素分泌，降低血浆血管紧张素II水平：阻断肾小球旁器的b1-受体3.外周抗交感作用：阻断交感神经突触前膜b2-受体（正反馈）；4.中枢性降压作用：在中枢水平影响交感神经系统控制临床应用?适用于轻、中度高血压，也可以与其它抗高血压药合用，治疗重度或顽固性高血压。?尤其适用于伴有心绞痛、心输出量偏高、肾素分泌、心律失常的高血压较好?伴有重度窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘者禁用。应个体化用药，停药时逐渐减量。拉贝洛尔α1，β受体阻断药物，主要阻断β受体，用于各型高血压。卡维地洛α1，β受体阻断药物。四、肾素-血管紧张素系统抑制药（一）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（二）血管紧张素II受体拮抗药磷酸基（POO-）福辛普利依那普利，培哚普利，雷米普利羧基（-COOH）卡托普利巯基（-SH）药物ACEI药物的分类分类按照与含Zn2+的结合位点结合基团分类雷米普利赖诺普利〉24培哚普利长效喹那普利24依那普利中效6-8卡托普利短效作用时间(hours)药物ACEI药物的分类分类血管紧张素元血管紧张素I血管紧张素IIAT1受体AT2受体血管收缩交感神经兴奋细胞生长、增殖血管再生醛固酮缓激肽失活肽缓激肽受体ACEACEI血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）及血管紧张素II受体拮抗药作用原理NO，前列环素肾素糜酶途径（一）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药药理作用。1.降压作用：作用特点(1)不伴有反射性心率加快,由于取消了AngII对交感神经系统传递的易化.(2)肾血管阻力降低,肾血流增加2.改善心功能，阻止或逆转心肌肥厚和血管重构作用机制：1）抑制ACE，降低体内AngII水平。2）抑制缓激肽降解。卡托普利（一）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药临床应用（1）各种类型高血压伴糖尿病、肾病、心衰、心肌肥厚患者的高血压患者（2）充血性心力衰竭卡托普利不良反应1.低血压（2%）：口服吸收快常见2.干咳(drycough)（5%～20%）:缓激肽3.过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿缓激肽4.青霉胺样反应（-SH）：皮疹、味觉丧失、脱发、嗜酸性细胞增多5.对胎儿的影响7.高血钾症(hyperkalemia):醛固酮依那普利为前体药物，在体内水解为依那普利酸发挥作用。与卡托普利相似,有以下特点:1.长效（作用更持久,T1/212～24h）.2.强效:抑制ACE的作用比卡托普利强10倍3.缓效4.不良反应少,因分子结构不含巯基，无典型的青霉胺样反应.（二）血管紧张素II受体拮抗剂代表药：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等。药理作用：与ACEI相似1.阻断AT1受体，阻断AngⅡ作用。2.不抑制缓激肽降解,无干咳、血管神经性水种等副作用，其它不良反应与ACEI相类似3.对AngⅡ效应的拮抗作用更完全（ACE和糜酶途径）?临床应用：不能耐受ACEI所致干咳的高血压患者；一、中枢降压药(咪唑啉衍生物)中枢降压药主要作用于中枢a2受体及咪唑啉受体而发挥降压作用。其他抗高血压药物可乐定【药理作用】降压作用中等偏强机制：1.激动中枢a2受体和咪唑啉受体2.激动外周突触前膜a2受体和咪唑啉受体，引起负反馈过大剂量可兴奋外周a1受体收缩外周血管，减弱降压作用。【临床应用】治疗中度高血压，通常在应用其它降压药无效时使用。吗啡类成瘾戒毒【不良反应】中枢症状（α）:嗜睡，眩晕等口干、水钠潴留、反跳现象延髓孤束核延髓腹外侧核莫索尼定选择性作用在咪唑啉受体，抑制交感神经活性，降低血压，作用比可乐定弱，不良反应少。直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，使血压下降。但反射性激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统（醛固酮分泌↑，水钠潴留），可部分抵消其降压作用。+β受体阻断药（一）直接舒张血管药二、血管扩张药硝普钠?口服不吸收，需静脉滴注给药。1～2分钟起效(快)，持续时间短，停药后5分钟内血压回升。?松弛小动脉和静脉血管平滑肌，降低外周阻力，血压下降，强效速效的血管扩张剂。?在血管平滑肌内代谢为NO,激活鸟苷酸环化酶,促进cGMP形成,舒张血管。?用于高血压危象、高血压脑病、伴有心梗和心衰的高血压患者。三、神经节阻断药神经节阻滞剂通过阻断神经节的神经冲动下传，使血管不能维持张力而降低血压。副作用大,少用.代表药：美加明、樟磺米酚等。主要用作麻醉辅助药，控制性降压，高血压危象。四、a1受体阻断药?哌唑嗪（Prazosin)近几年被推为第一线降压药物。药理作用:选择性阻断突触后膜a1受体，舒张小动脉和静脉，降低外周阻力、降低血压。作用特点:1.降压时不加快心率，对心输出量无明显影响，对肾血流量无影响。2.降低血脂、胆固醇，减轻冠脉病变。临床应用:适用于治疗轻,中度高血压。不良反应:“首剂效应”，即症状性体位性低血压，减量或睡前服药可避免发生。五、去甲肾上腺素能神经末梢阻断剂通过干扰交感神经末梢对儿茶酚胺的储存和释放，耗竭递质的储存来达到降低血压的目的。副作用大,少用。代表药：利血平、胍乙啶等。六、钾通道开放剂（Potassiumchannelopeners)开放ATP依赖性的钾离子通道（KATP），使细胞膜超极化，经电压依赖性Ca2+通道内流Ca2+减少；松弛血管平滑肌，产生降压作用。降压时常伴有反射性心动过速和心输出量增多.+β受体阻断药代表药物：吡那地尔，尼可地尔，色满卡林,米诺地尔,二氮嗪等。【思考题】?抗高血压药物分类、一线抗高血压药物代表药、药理作用及作用机制？?了解其他药物特点