2019年第一章毒理学的基本概念.ppt

毒理学教学课件第一章毒理学基本概念毒理学的基本概念2021/1/293第二章毒理学基本概念第一节毒物、毒性和毒作用第二节剂量、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系第三节表示毒性常用指标第四节安全限值毒理学的基本概念2021/1/294第一节毒物、毒性和毒作用毒物及其分类毒性及其分级毒作用及其分类损害作用与非损害作用毒效应谱靶器官生物学标志毒理学的基本概念2021/1/295毒物及其分类在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物（poison）。毒理学的基本概念2021/1/296毒物及其分类按毒物用途和分布范围分为：工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品：化妆品、洗涤用品等；农用化学品：如化肥、杀虫剂等；医用化学品：如药物、消杀剂等；环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物：如芥子气等战争毒素；放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。毒理学的基本概念2021/1/297毒性一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的毒性(toxicity)。毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。选择毒性（selectivetoxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。毒理学的基本概念2021/1/298选择性毒性的原因物种和细胞学的差异不同生物或组织器官对外源性化合物或其代谢产物的蓄积能力不同不同生物或组织器官对外源性化合物在生物体内的转化能力不同–磺胺对细菌有选择毒性–小鼠对黄曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力–甲醇致盲不同生物或组织器官对外源性化合物所造成损害的修复能力不同毒理学的基本概念2021/1/299毒性与结构之间的关系1。功能团与毒性之间的关系–卤素具有强烈的吸电子效应，在结构中增加卤素可增加分子的极化程度，使之更容易与酶结合，使毒性增强。•甲烷——无致癌性•碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷——具有致癌性–芳香族化合物引入羟基后——极性↑——毒性↑–引入-COOH和-SO3H——水溶性↑，电离度↑——脂溶性↓——毒性↓毒理学的基本概念2021/1/2910同系物的碳原子数烷、醇、酮等碳氢化合物与其同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大（甲醇与甲醛除外）。卤素的取代卤素有强烈的负电子效应，在化合物中增加卤素就会使分子的极化程度增强，更容易与酶系统结合，使毒性增加。例如，氯化甲烷对肝脏的毒性依次为：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl。基团的位置如带两个基团的苯环化合物，其毒性是：对位邻位间位。分子对称者毒性较不对称者大，如1,2-二氯乙烷的毒性大于1,1-二氯乙烷。分子饱和度分子中不饱和键增加时，其毒性也增加。例如对结膜的刺激作用是：丙烯醛丙醛，丁烯醛丁醛。其它烃类化合物中一般芳香族烃类化合物比脂肪族烃类毒性大。脂肪族化合物中引入羟基后，毒性增高。在化合物中引入羧基后，可使化合物水溶性和电离度增高，而脂溶性降低，毒性也随之减弱，例如苯甲酸的毒性较苯为低。毒理学的基本概念2021/1/2911物理特性与毒性效应脂水分配系数（lipid/waterpartitioncoefficient）是指毒物在脂相和水相中溶解分配率。在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。它有助于说明有机化合物在体内的分配规律。分散度（dispersity）–粉尘、烟和雾的分散度愈大,表面积亦愈大,生物活性也就越强.–分散度还与粒子在呼吸道的阻留有关毒理学的基本概念2021/1/2912(三)挥发度(volitility)液态有毒物挥发度越大,其在空气中浓度越高,易通过呼吸道或皮肤吸收,进入机体.引起中毒的危险度就越大.(如苯与苯乙烯)毒理学的基本概念2021/1/2913（四）电离度(ionization)对于弱酸性与弱碱性有机物只有在适宜的PH条件下、维持非离子型才能经胃肠吸收。当弱酸性化合物在碱性环境下将部分解离时，则不易吸收。（五）纯度(purity)一般说起某个毒物的毒性，都是指该毒物纯品的毒性。毒物的纯度不同，它的毒性也不同。因此，对于待研究的毒物，应首先了解其纯度、所含杂质成分与比例，以便与前人或不同时期的毒理学资料进行比较。毒理学的基本概念2021/1/29142。基团的电荷性与毒性间的关系电负性基团：–硝基（-NO2)、苯基（-C6H5）、氰基(-CN)、醛基(-CHO)、酮基(-COR)、酯基(-COOR)、乙烯基(-CH=CH2)、乙炔基、三氯甲基（-CCl3）及三氟甲基（-CF3)可与机体中带正电荷的基团相互吸收，使毒性增强。毒理学的基本概念2021/1/29153。光学异构与毒性间的关系左旋异构体对机体的作用较强。毒理学的基本概念2021/1/2916毒性影响毒性的因素：剂量；接触途径（经静脉、经口、经皮等）；接触期限、接触速率和接触频率；毒理学的基本概念2021/1/2917接触期限急性毒性试验24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验在3个月以上的重复染毒毒性毒理学的基本概念2021/1/2918接触频率毒性毒作用的浓度范围123ACCBAB↑↑↑↑↑单次染毒重复染毒图2-1在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系毒理学的基本概念2021/1/2919毒作用及其分类化学物质的毒作用（toxiceffect）又称为毒效应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。毒理学的基本概念2021/1/2920毒作用及其分类毒作用的分类：速发或迟发性作用局部与全身作用可逆与不可逆作用对形态或功能的影响过敏性反应特异体质反应毒理学的基本概念2021/1/2921毒作用及其分类速发或迟发性作用：速发性毒作用(immediateeffect)是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。毒理学的基本概念2021/1/2922毒作用及其分类局部与全身作用：局部毒性作用(localeffect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemiceffect)是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。毒理学的基本概念2021/1/2923毒作用及其分类可逆与不可逆作用：可逆作用(reversibleeffect)是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。毒理学的基本概念2021/1/2924毒作用及其分类形态或功能的影响：机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。功能作用：引起靶器官功能的可逆性变化。过敏性反应：过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergicreaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异体质反应：特异体质反应(idiosyncraticreaction)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。毒理学的基本概念2021/1/2925损害作用与非损害作用损害作用(adverseeffect)的特点：1.机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。2.机体功能容量降低。对外加应激的代偿能力降低。3.机体维持稳态能力下降。4.机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。毒理学的基本概念2021/1/2926损害作用与非损害作用非损害作用(non-adverseeffect)的特点：1.不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；2.不引起机体功能容量的降低；3.不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。4.机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。毒理学的基本概念2021/1/2927损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。毒理学的基本概念2021/1/2928毒效应谱(spectrumoftoxiceffects)：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡反映毒作用终点的指标：特异性指标和死亡指标毒效应谱毒理学的基本概念2021/1/2929靶器官(targetorgan)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。靶器官毒理学的基本概念2021/1/2930某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：①该器官的血液供应；②存在特殊的酶或生化途径；③器官的功能和在体内的解剖位置；④对特异性损伤的易感性；⑤对损伤的修复能力；⑥具有特殊的摄入系统；⑦代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡；⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。靶器官毒理学的基本概念2021/1/2931生物学标志(biomarker，biologicalmarker)指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。生物学标志毒理学的基本概念2021/1/2932接触生物学标志(biomarkerofexposure)是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。生物学标志毒理学的基本概念2021/1/2933效应生物学标志(biomarkerofeffect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应(earlybiologicaleffect)、结构和／或功能改变(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三类标志物。生物学标志毒理学的基本概念2021/1/2934易感性生物学标志(biomarkerofsusceptibility)是关于个体对外源化学物的