抗血小板药物的临床应用汇总

抗血小板药物的临床应用汇总前言血小板在血液循环中主要参与止血过程，同时血小板还贮存和分泌血管活性胺类，吞噬异性颗粒、病毒和细菌等，还可能参与炎症反应及血管通透性或张力的改变及免疫过程。正常血液循环中的血小板不黏附在血管内皮上，而当血管壁损伤时血小板可与内皮破损后暴露的胶原纤维等物质接触，血小板互相聚集（第一相聚集），并释放出二磷酸腺苷（ADP），它使更多的血小板发生更致密的聚集（第二相聚集），形成牢固而不能解聚的团块，即血栓。前言前言除直接参与生成血栓外，血小板还能释放5-羟色胺、肾上腺素、组胺等物质，这些物质对血小板的聚集有重要的促进作用，加快了血栓形成的速度和程度。因此，抗血小板治疗对于动脉血栓性疾病具有重要意义，是确保缺血性心脑血管疾病治疗有效性的基石。临床上常用的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛和替罗非班等，这些药物根据药理作用机制的不同可分为以下四类：目录环氧酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂二磷酸腺苷P2Y12受体抑制剂糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂环氧酶抑制剂环氧酶（COX）是一种双功能酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶活性，COX是催化花生四烯酸（AA）转化为前列腺素（PG）的关键酶，而PG具有调节血小板的聚集和释放的作用。血管内皮损伤后可刺激血小板释放大量AA，AA在COX的作用下生成的PG中包含PGG2和PGH2，二者的代谢产物血栓素A2（TXA2）具有强烈的诱导血小板聚集的作用。环氧酶抑制剂可通过抑制COX活性的途径来减少AA合成PG，最终能够减少TXA2的生成，达到抗血小板聚集的作用，代表药物为阿司匹林。环氧酶抑制剂阿司匹林（乙酰水杨酸）：阿司匹林是一种历史悠久的药物，具有解热镇痛、消炎抗风湿、抗血小板聚集等功效，至今仍在临床上广泛应用。是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，是缺血性心脑血管疾病一、二级预防的经典用药。环氧酶抑制剂阿司匹林（乙酰水杨酸）：在抗血小板治疗剂量下，阿司匹林可使血小板COX乙酰化，减少TXA2的生成，对TXA2诱导的血小板聚集有不可逆的抑制作用，可抑制血小板的释放反应和第二相聚集。阿司匹林还可使血小板膜蛋白乙酰化，并抑制血小板膜酶，通过上述作用抑制血小板聚集。环氧酶抑制剂阿司匹林的药代动力学：口服后经胃肠道完全吸收，之后迅速降解为主要代谢产物水杨酸。阿司匹林和水杨酸血药浓度的达峰时间分别为10-20分钟和0.3-2小时。二者均能与血浆蛋白紧密结合并分布于全身，起到全面的抗血小板聚集作用。水杨酸主要经肝脏代谢，由于肝酶代谢能力有限，水杨酸的清除为剂量依赖性，因此清除半衰期可从低剂量的2-3小时到高剂量的15小时。水杨酸及其代谢产物主要从肾脏排泄。环氧酶抑制剂阿司匹林的临床应用：降低短暂性脑缺血发作及其继发脑卒中、急性心肌梗死及疑似心肌梗死、稳定性和不稳定性心绞痛患者及心脑血管危险因素者的发病风险。动脉外科手术或介入手术如经皮冠脉腔内成形术、冠状动脉旁路术、颈动脉内膜剥离术、动静脉分流术后抗血小板治疗。预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞。环氧酶抑制剂阿司匹林的不良反应：常见胃肠道反应，如腹痛、腹泻、恶心、呕吐等。可加剧出血风险，如牙龈出血、鼻出血、皮下瘀点、瘀斑及消化道出血如便血、黑便。小剂量阿司匹林长期应用能减少尿酸排泄，增加血尿酸水平，对易感者可引起痛风发作。少见特异体质患者出现荨麻疹、黏膜充血、哮喘等过敏反应，严重者可危及生命。环氧酶抑制剂禁忌症：有阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏史，尤其出现哮喘、血管神经性水肿或休克者；活动性溃疡病或其他原因引起的消化道出血，血友病或血小板减少症；严重心、肝、肾功能衰竭；禁止与甲氨蝶呤（剂量15mg/周或更多）合用；妊娠后三个月禁用。环氧酶抑制剂药物相互作用：阿司匹林可增加以下药物的作用：抗凝血药、甲氨蝶呤、胰岛素、磺酰脲类降糖药、地高辛、巴比妥类、抗炎和抗风湿药等。阿司匹林可减弱以下药物的作用：降压药、促尿酸排泄药等。阿司匹林与糖皮质激素合用，阿司匹林消除加快。环氧酶抑制剂临床用药监护要点：用药期间注意监护患者各部位的出血情况，发现有出血及时停药，服用期间若患者受伤且有致继发性出血的危险时，也应暂停服药；阿司匹林可加剧消化道黏膜损伤的危险，对高危人群可联合PPI治疗；用药期间应定期监测血常规，最初3个月内每2周监测1次；乙醇可使阿司匹林所致的出血时间延长，服药期间患者应戒酒；12岁以下的儿童服用阿司匹林有发生瑞氏综合征的危险，尤其是儿童在水痘或流感病毒感染时间更易诱发。环氧酶抑制剂二磷酸腺苷P2Y12受体抑制剂二磷酸腺苷（ADP）存在于血小板细胞的高密度颗粒内，当血小板发生聚集反应时ADP被释放，并与血小板膜上的ADP受体对血小板的形状及动力学产生影响，最终结果为加速血小板的聚集。血小板含有三种ADP受体：P2Y1、P2Y12和P2X1。ADP与P2Y1受体结合后，P2Y1受体与Gq蛋白藕连，激活磷酯酶C导致Ca2+从细胞外流入细胞内，细胞内Ca2+浓度的升高激活了蛋白激酶C引起血小板变形和聚集。ADPP2Y12受体抑制剂ADP与P2Y12受体结合后，P2Y12受体与Gi蛋白藕连，抑制血小板的腺苷酸环化酶的活化，降低了血小板中环磷酸腺苷（cAMP）的水平，使游离Ca2+增多，激活血小板，诱发血小板的聚集。氯吡格雷、噻氯匹定和替格瑞洛能通过与P2Y12受体结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及活性，升高cAMP水平，从而抑制血小板的聚集达到抗血小板的作用。ADPP2Y12受体抑制剂氯吡格雷：氯吡格雷是前体药物，经CPY450酶代谢，生成能抑制血小板聚集的活性代谢物。在治疗剂量下，氯吡格雷从给药当天即开始明显抑制ADP诱导的血小板聚集，之后其抑制血小板作用逐步增强并在3-7天达到稳态。ADPP2Y12受体抑制剂氯吡格雷的药代动力学特征：氯吡格雷口服后吸收迅速，其原型化合物的血浆浓度在给药45分钟后达到高峰，药物吸收率约为50%。在较大的浓度范围内，氯吡格雷及其代谢产物均能与血浆蛋白可逆性结合（分别为98%和94%），可保持较持久的非饱和状态。氯吡格雷进入体内的主要代谢途径由肝脏细胞色素P450酶介导，参与的同功酶包括CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6。ADPP2Y12受体抑制剂氯吡格雷的药代动力学特征：氯吡格雷进入体内后被代谢形成具有活性的氯吡格雷硫醇衍生物，该活性衍生物能迅速且不可逆地与血小板受体相结合，从而抑制血小板聚集。CYP2C19基因的多态性与氯吡格雷临床疗效相关，CYP2C19弱代谢型者(中国人占14%)不能有效代谢氯吡格雷，增加心脑血管事件发生率。氯吡格雷口服后半衰期为6小时，其活性代谢产物的半衰期约为30分钟，氯吡格雷约50％由尿液排出，约46％由粪便排出。ADPP2Y12受体抑制剂氯吡格雷的临床应用：用于有过近期发生的中风、心肌梗死（包括与阿司匹林合用）或确诊外周动脉疾病的患者，预防动脉粥样硬化事件的发生；防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。氯吡格雷的不良反应：常见出血（总发生率为9.3%）及消化系统不适如腹痛、腹泻、消化不良，另有血小板减少、中性粒细胞减少、皮疹、瘙痒。ADPP2Y12受体抑制剂氯吡格雷的药物相互作用：与华法林、肝素、其它抗血小板药、溶栓药等合用可增加出血风险。与CYP2C19酶抑制剂奥美拉唑、埃索美拉唑合用时，可减少自身代谢，降低其抗血小板聚集作用。氯吡格雷的禁忌症：对氯吡格雷及其代谢活性产物任一成份过敏者；严重的肝脏损害者；活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血者。ADPP2Y12受体抑制剂氯吡格雷的临床用药监护：需对服药期间的患者进行出血风险监测，提醒定期进行潜血和血常规监测，注意观察大便颜色，若有疑似出血或出血倾向时，需及时诊治。检测患者ADP诱导的血小板聚集率，有条件者可进行CYP2C19基因型监测，以避免弱代谢者服药后不能有效减少心脑血管事件发生风险。ADPP2Y12受体抑制剂替格瑞洛：替格瑞洛本身就有抗血小板活性，且其主要代谢产物也能可逆性地与血小板P2Y12受体相互作用，共同起到抗血小板聚集的作用。服用负荷剂量替格瑞洛2小时后即可出现最大血小板抑制作用，并可持续至少8小时。ADPP2Y12受体抑制剂替格瑞洛的药代动力学特征：口服后吸收迅速，血药浓度达峰时间约为1.5小时，经肝脏CYP3A4酶代谢后可快速生成主要代谢产物，二者均有很高的血浆蛋白结合率。平均绝对生物利用度约36%，原型半衰期约7小时，代谢物半衰期为9小时，原型经肝脏代谢后由粪便和尿液排出体外，活性代谢物主要由胆汁消除。ADPP2Y12受体抑制剂替格瑞洛的临床应用：降低急性冠脉综合征（ACS）包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入治疗的患者血栓性心血管事件的发生率。降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率。替格瑞洛的不良反应：常见呼吸困难、出血等；偶见头晕、头痛，皮疹、瘙痒及消化道不适；罕见血尿酸、血肌酐升高，眩晕，感觉、意识异常。ADPP2Y12受体抑制剂替格瑞洛的禁忌症：对替格瑞洛过敏者。活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）患者，有颅内出血病史者。中-重度肝脏损害患者。禁止与强效CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、克拉霉素、利托那韦和阿扎那韦）联用。ADPP2Y12受体抑制剂替格瑞洛的药物相互作用：合用CYP3A4的强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦等）可升高自身血药浓度，增加出血等不良反应发生风险。合用CYP3A4诱导剂（利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥等）可降低自身的血药浓度，影响抗血小板作用。与辛伐他汀、洛伐他汀合用可增加二者血药浓度。与治疗指数较窄的P-糖蛋白依赖性药物（如地高辛、环孢霉素）联合使用时，应定期检测后者的血药浓度。ADPP2Y12受体抑制剂替格瑞洛的临床用药监护：监测患者的出血情况，若有出血或出血倾向，应衡量出血的危险程度与预防动脉粥样硬化血栓事件获益之间的平衡，选择继续观察或及时停药。对实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。替格瑞洛治疗的患者中13.8%报告有呼吸困难，主要表现为轻、中度呼吸困难，无需停药即可缓解；哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者在服用替格瑞洛治疗期间发生呼吸困难的危险更大，需加强监护。ADPP2Y12受体抑制剂替格瑞洛的临床用药监护：警惕联用一种或多种已知可引起心动过缓药物的患者引起缓慢性心律失常的风险。服药期间肌酐水平可能会升高，患者（尤其是年龄≥75岁、中度/重度肾损害和联用ACEI/ARB治疗的患者）需在治疗一个月后进行肾功能检查。对既往有高尿酸血症或痛风性关节炎的患者应警惕其可能引起的尿酸升高、痛风发作风险。ADPP2Y12受体抑制剂噻氯匹定：对ADP诱导的血小板聚集抑制作用明显，对胶原、凝血酶、AA、肾上腺素及血小板活化因子诱导的血小板聚集也有不同程度的抑制作用。服药后出现最大抗血小板作用较慢但较持久，在需迅速抗血小板的情况下用药是无用的，停药后其抗血小板作用仍可持续72小时。ADPP2Y12受体抑制剂噻氯匹定的药代动力学特征：口服后吸收迅速，在服用后1-2小时达到血药峰浓度，其药效作用不与血药浓度相关，服药3-5日后作用达高峰。噻氯匹定血浆半衰期为6小时，作用时间与血小板存活半衰期相关，故停药之后，抑制血小板聚集作用尚持续数日。噻氯匹定由肝脏代谢，代谢产物经肾脏和粪便排泄。ADPP2Y12受体抑制剂噻氯匹定的临床应用：预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍性疾病。噻氯匹定的禁忌症：血友病或其它出血性疾病患者、粒细胞或血小板减少患者、溃疡病及活动性出血患者。严重的肝功能损害患者。对噻氯匹定过敏者。ADPP2Y12受体抑制剂噻氯匹定的不良反应：常见的不良反应为消化道症状、粒细胞减少、血小板减少、