脓毒血症AKI

脓毒血症急性肾损伤发病机制与诊治进展目录脓毒血症AKI流行病学1脓毒血症AKI的发病机制2脓毒血症AKI诊断新进展3治疗4脓毒血症脓毒症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS），临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。发病机制细菌内毒素炎症介质免疫功能紊乱凝血功能紊乱肠道细菌/内毒素移位基因多态性导致多脏器功能衰竭脓毒血症多器官功能衰竭发生率高AngusDCetal.Critcaremed2001;29:1303-10VincentJLetal.Critcaremed1998;21:1793-1800各脏器功能衰竭表现243989020406080100SepsisSevereSepsisSepticShockAKI(%)SIRS/SepsisCategoryRangel-FraustoetalJAMA1995AKI在脓毒血症中发病率Rangel-FraustoetalJAMA199538.13841.645.551.62530354045505520012002200320042005SepticAKI(%)Year脓毒血症AKI近5年来发病率逐渐增高ANZICSAPD脓毒血症AKI（SepticAKI）定义目前尚无统一的定义临床表现符合脓毒血症或脓毒血症性休克的标准没有其他已知的导致肾脏损伤的原因或诱因符合AKI的诊断标准脓毒血症2001年国际脓毒症专题讨论会定义（1）原发感染灶的症状和体征；（2）SIRS的表现；（3）脓毒症进展后出现的休克及进行性多器官功能不全表现。B.E.S.T.Kidneystudy23个国家，52个ICU中29,269例患者其中1,738例患者发生了严重的急性肾功能衰竭(u尿素30mmol/L或尿量200ml/12hrsor需要接受肾脏替代治疗)1,260例患者接受肾脏替代治疗RRT833例ARF患者是由于脓毒血症引起的UchinoS,KellumJ,BellomoR,etal.JAMA2005;294:813-818ClinJAmSocNephrol2:431-439,20070.000.250.500.751.00050100150200Time(Days)SepticAKI=NoSepticAKI=YesBagshawetalCJASN2007Logrank,p0.0001OR1.48;95%CI1.2-1.9.p=0.001脓毒血症AKI的死亡率高S-AKI和非S-AKI比较(I)参数脓毒血症AKI（n=833）非脓毒血症AKI（n=920）P值心率（min）101±2296±20＜0.001呼吸（min）20.2±6.518.6±6.4＜0.001收缩压（mmHg）112±24119±29＜0.001平均动脉压（mmHg）74.1±15.679.4±18.3＜0.001中心静脉压（cmH2O）14.8±6.313.6±5.9＜0.001格拉斯昏迷量表13（8-15）15±（11-15）＜0.001WBC（109/ml）14.6（9.2-22）12.4（9-14）＜0.001PLT（109/ml）`126(62-214)130(77-203)0.16BagshawetalCJASN2007S-AKI和非S-AKI比较(II)参数脓毒血症AKI（n=833）非脓毒血症AKI（n=920）P值血钠(mmol/L)139±7.1139±7.90.95血钾(mmol/L)4.7±1.14.7±1.10.32pH7.28±0.17.34±±0.1＜0.001HCO3-(mmol/L)18.9±6.220.7±6.3＜0.001乳酸盐(mmol/L)2.3(1.2-4.8)2.0(1.1-4.2)＜0.001Pao2/Fio2196(130-287)230(150-315)＜0.001BagshawetalCJASN2007肾功能参数比较参数脓毒血症AKI（n=833）非脓毒血症AKI（n=920）P值入组时尿量6h(ml/h)1725＜0.00124(ml/h)2333＜0.001开始肾脏替代时的肌酐值肌酐(μmol/L)309(208-440)309(202-449)0.99△肌酐值(μmol/L)180(90-285)151(67-255)0.003RRT模式（%）CRRT85.478.40.004IHD11.218.4SLED1.91.4PD1.51.8脓毒血症患者无尿发生率更高脓毒血症患者更倾向于接受持续性肾脏替代治疗BagshawetalCJASN20070510152025303024.36.75.84.13.51.40.823.4BESTKidneyStudy,CJASN2007胸源性60%腹源性20%其他来源20%Hosteetal,JASN2003脓毒血症感染源胸源性感染最为常见小结脓毒血症是导致ICU发生AKI最常见的原因，住院病死率高S-AKI患者的血流动力学变化大，实验室检查结果波动大少尿发生率高，接受肾脏替代治疗模式更倾向于CRRT目录脓毒血症AKI流行病学1脓毒血症AKI的发病机制2脓毒血症AKI诊断新进展3治疗4传统理论--低灌注学说SchrierRWetalNEngJMed2004,351:159-69该理论的缺陷肾脏血流灌注（肾血流量RBF）无法真正的测量。在RBF总体增高情况下，肾小球血流动力学改变也可引起肾功能丢失。传统的理论基于动物模型基础上，不同的动物模型，RBF变化和功能变化不同，且与人类疾病的关联程度有限。非血流动力学因素，例如凋亡、先天性免疫反应、NO等因素没有得到足够重视。发病机制--凋亡S-AKI时，肾小管的凋亡占主导地位，而非肾小管坏死。Lerolle等人对S-AKI和非S-AKI患者进行了尸体肾检。急性肾小管损伤程度与血乳酸盐浓度相关。中性粒细胞，单核细胞浸润在S-AKI患者更为显著（图1）。肾小管细胞凋亡伴随有凋亡小体出现（2.9%肾小管），较对照组明显（图2），19例患者中仅有4例出现小动脉/动脉血栓，不伴有DIC（图3）。图1图2图3LerolleN,etalIntensiveCareMed(2010)36:471–478凋亡与坏死区别凋亡坏死能量需要是否温度依赖4℃受抑制4℃发生细胞形态细胞皱缩，变圆，产生凋亡小体细胞和细胞器肿胀，细胞完全裂解细胞膜完整裂解核形态染色质浓缩核肿胀DNA损伤非随机单个或多个寡核苷酸片段（琼脂糖凝胶电泳“阶梯状”片段）随机大小片段（琼脂糖凝胶电泳“小”片段）Caspase激活是否周围组织炎症反应最小广泛促使细胞凋亡的途径肾小管凋亡带来的挑战在凋亡信号通路中，有很多环节可以进行调节，而达到治疗目的。S-AKI是“全身性”疾病，单纯的肾脏血流量不再是主导机制，“肾前性”AKI的概念要进一步修订。急性肾小管坏死并非S-AKI的病理基础，也没有证据表明尿液可以区分结构或功能异常导致的AKI自噬（autophagy）自噬是由Ashford和Porter在1962年发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的，是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（autophagosome），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新的一个分解代谢过程。自噬作为一种进化上非常古老和保守的代谢途径，参与调节细胞物质的合成，降解和重新利用之间的代谢平衡，影响参与到生物生命过程的方方面面。自噬参与AKI肾小管上皮细胞保护顺铂刺激6小时后肾小管上皮细胞自噬小体细胞浆隔离形成前自噬小泡自噬小泡与溶酶体紧密连接自噬小体锚定并进入溶酶体包含细胞器的自噬小体抑制自噬增加细胞凋亡注：3-MA和BAF是细胞自噬抑制剂KidneyInternational(2008)74,631–640cisplatinCisplatin+3-MACisplatin+BAFToll样受体Toll样受体（TLRs）是调节机体天然免疫和获得新免疫的受体家族，参与小管间质性损伤的免疫反应。TLR4可以识别革兰氏阴性菌脂多糖(LPS)，热休克蛋白，体内类肝素硫酸盐和透明质酸盐降解的多糖部分也可激活TLR4。TLR2的配体较TLR4的广泛，包括脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA)阿拉伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。TLR5可以识别鞭毛蛋白，TLR3特异识别病毒复制的中间产物ds-RNA。TLR9识别细菌的CpG-DNA，激活B细胞和APC的免疫刺激特性。TLR-4抑制剂预防AKI发生研究设计：分3组，感染大肠杆菌的成年绵羊接受TLR4抑制剂TAK242或安慰剂，另一组LPS处理绵羊接受去甲肾上腺素以保持血压稳定。TAK242处理山羊24h后，尿量无明显减少，肌酐清除率高于安慰剂和血压对照组。JohanFenhammar,etal.Anesthesiology2011;114:1130–7JohanFenhammar,etal.Anesthesiology2011;114:1130–7TAK242处理组山羊，Scr、BUN、P-乳酸、尿Ngal水平均较低目录脓毒血症AKI流行病学1脓毒血症AKI的发病机制2脓毒血症AKI诊断新进展3治疗4AKI诊断的现状AKI诊断缺乏早期、可靠的生物学指标。对于肾功能评估仍然依靠血清肌酐或血肌酐值为基础的计算公式，这些计算方法对ICU患者并不适合。AKI诊断需要精确和敏感的的指标，AKI的分级需要“多维的”的评价体系。RIFLE诊断标准RiskInjuryFailureLossESRD敏感性高特异性高Scr值升高1.5倍GFR下降25%终末期肾病基于基础SCr/GFR的标准基于尿量的标准尿量0.3ml/kg/hx24hrorAnuriax12hrs尿量0.5ml/kg/hx12hr尿量0.5ml/kg/hx6hrScr值升高2倍GFR下降50%Scr值升高3倍或GFR下降75%或Scr4mg/dl(急剧增高0.5mg/dl)持续的ARF=肾功能丧失4周AKI的转归AKIN标准（修订的RIFLE）R(I)I(II)F(III)血肌酐值升高1.5倍或增加0.3mg/dl尿量＜0.3ml/kg/h×12hr0.5ml/kg/h×12hr尿量＜0.5ml/kg/h×6hr血肌酐升高2倍血肌酐升高3倍或4mg/dl(血肌酐急性升高0.5mg/dl)基于血肌酐值基于尿量开始肾脏替代治疗去除了GFR作为诊断指标III期开始行肾脏替代治疗AKI诊断基于48小时内两个肌酐值KDIGO指南AKI的定义为下面任意一条：1.在48小时内血肌酐值大于0.3mg/dL（26.5μmol/L）；2.已知或推测血肌酐在过去一周时间内比基线水平升高1.5倍；3.尿量在6h内少于0.5ml/Kg/h。AKI分期分期血肌酐尿量1基线1.5-1.9倍或≥0.3mg/dL（26.5μmol/L）0.5ml/kg/h6-12小时2基线2.0-2.9倍0.5ml/kg/h≥12小时3基线3倍或血肌酐值升高至4mg/dL(353.6μmol/L)或接受肾脏替代治疗0.3ml/kg/h24小时或无尿12小时新的AKI生物标记物(biomarker)半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C(cystatinC)肾损伤分子－1（KIM-1）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）白细胞介素－18（IL－18）肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）NGAL结合在明胶酶上的25KD蛋白质，最早发现于粒细胞内，生物学特性复杂缺血性损伤可引起小管升支粗段NGAL分泌迅速增加，使尿中NGAL浓度增加缺血和脓毒血症引起AKI患者尿NGAL升高达正常100倍在儿童心脏手术心肺旁路建立2小时后尿中NGAL高水平表达可预示AKI的发生预示移植肾功能延迟恢复AKI中NGAL升高迅速，比Scr升高早2～4