免疫细胞及亚群-高立芬

免疫细胞及亚群高立芬山东大学医学院免疫学系Tel：88382038;E-mail:[e-mail]2014-9-2812PlasmaCellAb(HI)ExposuretoAntigen(Naturally-acquiredorartificial)VirginlymphocyterepertoirePRIMARYRESPONSESECONDARYRESPONSEeffectorcellsmemorycellpooleffectorcellsmemorycellpoolActivatedTlymphocytesActivatedBlymphocytesCKsCytotoxicity(CMI)抗原—免疫系统—免疫应答免疫系统免疫细胞•免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞。•免疫细胞可以分为多种，包括淋巴细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。4ICC67免疫活性细胞（immunocompetentcell,ICC）：具有特异性抗原受体，接受抗原刺激后能发生活化、增殖和分化，产生特异性免疫应答的细胞，包括T细胞、B细胞。适应性免疫细胞9固有免疫细胞免疫细胞及亚群•一、T淋巴细胞及亚群•二、B淋巴细胞及亚群•三、巨噬细胞及亚群•四、DC及亚群•五、固有淋巴细胞•六、其他10CellsinthymusThymusstromacells(TSC):Thymusepithelialcells(Nursecells),Macrophages,Dendriticcells,fibroblastThymocytes:Thecellsmigratefromthebonemarrowtothethymusandthenbecomethymocytes1.祖T细胞CD3-TCR-CD4-CD8-TCRβ链开始重排TCR重排胸腺选择T细胞成熟的分期双阴性双阳性单阳性2.前T细胞CD3+TCRpTα:βCD4+CD8+3.未成熟T细胞TCRα链重排CD3+TCRαβ+CD4+CD8+4.成熟T细胞CD3+TCRαβ+CD4+或CD3+TCRαβ+CD8+12T细胞成熟过程中的主要事件1.TCR基因重排2.胸腺选择：阴性选择和阳性选择13GeneRearrangmentThymusSelection14胸腺选择：阳性选择和阴性选择1）阳性选择----MHC限制性2）阴性选择----自身耐受15在胸腺皮质中，与胸腺上皮细胞表达的自身MHCⅠ类或Ⅱ类分子进行特异结合的DP细胞，可继续分化为单阳性（SP）细胞；不能与自身MHC分子发生有效结合的DP细胞，在胸腺皮质中发生凋亡(占95%以上)。约5％的DP细胞经选择而存活，此过程称为胸腺的阳性选择（positiveselection）。1）阳性选择16DP细胞TCR能够识别、结合自身MHC---继续发育、分化---SP细胞DP细胞TCR不能够识别、结合自身MHC---凋亡获得MHC限制性MHC分子在阳性选择中发挥重要作用:MHC-I------CD8+表达MHC-II------CD4+表达阳性选择的特点：17MHC-I→DP细胞表面CD8分子结合导致CD4分子表达关闭CD4-CD8+细胞MHC-II→DP细胞表面CD4分子结合导致CD8分子表达关闭CD4+CD8-细胞18DP细胞CD8+SP细胞19DP细胞CD4+SP细胞20阴性选择（negativeselection）：经过阳性选择的胸腺细胞，在皮质区、皮髓质交界处及髓质区，与胸腺DC、巨噬细胞表达的自身肽：MHCI类或Ⅱ类分子发生高亲和力结合的而被消除，或成为无能状态，从而获得自身耐受。2）阴性选择21阴性选择的特点：SP细胞TCR不能结合自身抗原-MHC复合物---继续发育、分化SP细胞TCR能结合自身抗原-MHC复合物---凋亡获得自身耐受2223阳性选择（获得MHC限制性）·凡能与胸腺上皮细胞MHC结合的T为阳性反应细胞→被选择出来继续发育，故称为阳性选择。阴性选择(获得自身耐受)凡能与自身共同抗原结合的T细胞凋亡；不能与自身共同抗原结合的T细胞被选择，继续发育成熟。24T细胞亚群和功能分类（一）、根据TCR种类：1)T细胞2)T细胞25（二）、根据T细胞活化阶段初始T细胞活化T细胞效应T细胞记忆T细胞26初始T：参与淋巴细胞再循环，存活短；效应T：不参与再循环，向外周免疫组织迁移，介导免疫效应，存活短；记忆T：向外周免疫组织迁移，介导免疫效应，存活长，参与再次免疫应答。271.CD4+T细胞:CD4+CD8-Th2.CD8+T细胞:CD4-CD8+Tc（三）、根据CD4或CD8的表达情况28辅助性T细胞(Th1,Th2)----CD4+杀伤性T细胞(Tc1,Tc2)----CD8+调节性T细胞(CD4+CD25+FoxP3+)（四）、根据T细胞功能29Morethantwodecadesago,weviewedhelperTcellsashavingtwomajorfates,Th1andTh2cells.ButnowwerecognizethenewdiversityofhelperTcellsincludingTh17,Th9,Th22,TfhanddifferenttypesofregulatoryTcells.CelldeathTNFandIFN-(minorpathway)CTLcellTargetcellTh1：IL-2，IFN-rTh2：IL-4,IL-10Th17：IL-17Treg：IL-10，TGF-bTh9：IL-9Th22：IL-22，TNF-aTfh:IL-21,IL-6（五）、CD4T细胞根据产生细胞因子35MetabolicRegulationofTLymphocytes36MetabolicRegulationofTLymphocytesCellularmetabolismplaysrolesinTcelldevelopment,activation,differentiation,andfunction37CD25＋IL-10＋Foxp3＋nTreg(CD4+CD25+Foxp3+)iTreg(CD4+CD25+Foxp3+IL-10+)Tr1（aTreg）(CD4+CD25-Foxp3-IL-10+)三类主要的CD4调节性T细胞3839Th17andTregCells•Th17(CD4+,FoxP3-)–IL-17isapro-inflammatorycytokine–Promotessecretionofpro-inflammatorycytokines(IL-6)fromfibroblasts,epithelialandendothelialcells.–Th17cellsarecriticaltoanti-bacterialimmunity.–OverexpressionofIL-17isassociatedwithrheumatoidarthritis,SLE,MSandasthma•Treg(CD4+,Foxp3+)–Natural(developinthethymus)•PreventeffectorTcelldevelopmentinLN–Induced(developintheperiphery)•DevelopundertheinfluenceofTGF-ß•InhibiteffectorTcellfunctioninperiphery.CellularsourceofIL-17•CD4+αβTh17cells----Adaptiveimmunityphase•λδTcells•Macrophages•Neutrophils•NKTcells•LTi-likecells•NKcells•UnknowncellsInnateimmunityphase4041•1.VeldhoenM,UyttenhoveC,vanSnickJetal.Transforminggrowthfactor-beta‘reprograms’thedifferentiationofThelper2cellsandpromotesaninterleukin-9producingsubset.NatImmunol2008;9:1341–6.•2.DardalhonV,AwasthiA,KwonHetal.IL-4inhibitsTGF-betainducedFoxp3+Tcellsand,togetherwithTGF-beta,generatesIL-9+IL-10+Foxp3(-)effectorTcells.NatImmunol2008;9:1347–55.•asubsetofhumanThcellsthatinfiltratestheepidermisinindividualswithinflammatoryskindisordersandischaracterizedbythesecretionofIL-22andTNF-α,butnotIFN-γ,IL-4,orIL-17.42Tfh细胞•滤泡辅助性T细胞（Tfollicularhelper）通过IL-6和IL-21来调节B细胞的功能。在Tfh发挥调节功能的过程中，Bcl6转录因子发挥了重要的作用。•Bcl6转录因子的表达受IL-6和IL-21的调控，Bcl6过度表达可诱导Tfh相关的基因表达并抑制其他类型的辅助性T细胞的分化。43FollicularhelperTcellsnormallypresentinthelightzoneofreactivegerminalcenter(upperleftpanel,immunostainingwithanti-CD57)45Tcellanergy,exhaustion,senescence,andstemnessinthetumormicroenvironment47Cross-talk48免疫细胞及亚群•一、T淋巴细胞及亚群•二、B淋巴细胞及亚群•三、巨噬细胞及亚群•四、DC及亚群•五、固有淋巴细胞•六、其他4950Bcellsdevelopinthebonemarrowandthenmovetosecondarylymphoidtissues.B细胞在骨髓内的发育成熟51一）骨髓内成熟过程二）骨髓外成熟过程三）Ig（BCR或抗体）多样性产生机制52531.骨髓微环境和B细胞成熟–骨髓基质细胞（上皮细胞、纤维母细胞、巨噬细胞）与B细胞直接接触或分泌细胞因子–多种黏附分子和细胞因子发挥作用（如：基质细胞表达的SCF等）一）B细胞在骨髓内的成熟过程------不依赖于抗原54祖B细胞骨髓基质细胞SCFCD117(c-Kit)黏附分子细胞因子(IL-7等)VCAM-1VLA-455骨髓基质细胞分泌生长因子（如IL-7）刺激B细胞分裂、增殖stromalcell祖B细胞562.B细胞成熟的分期：造血干细胞淋巴系干细胞祖B细胞(pro-B,B220/CD45R,重链基因重排,胞浆链)前B细胞(pre-B,替代轻链+链)未成熟B细胞(κ链或λ链+链mIgM)成熟B细胞(mIgM,mIgD)B细胞库阴性选择57μThebonemarrowisthesiteofBcellmaturation基因重排阴性选择BCR58593.B细胞骨髓内成熟过程的主要事件1)阴性选择---自身耐受2)Ig基因重排----抗体多样性601)阴性选择---自身耐受未成熟B细胞mIgM---自身抗原mIgM---自身抗原凋亡或无能继续发育成熟B细胞×61未成熟B细胞与多价自身抗原结合，导致自身凋亡，称为克隆清除(clonaldeletion)。62未成熟B细胞与单价可溶性自身抗原结合，引起自身反应性B细胞无能/不活化(anergy)。63不能与自身抗原结合的未成熟B细胞，继续发育，同时表达IgD和IgM，分化为成熟B细胞642）Ig基因