新版GMP对质量控制的基本要求

单元1:新版GMP对质量控制的基本要求培训的内容：单元1:新版GMP对质量控制的基本要求  单元2:制药企业实验室设计  单元3:化学实验室人员培训与资格评定  单元4:实验室安全管理  单元5:取样管理  单元6:实验室原始数据管理  单元7:计算机（化）系统管理与验证  单元7:实验室GMP审计与常见问题单元目录：内容1：什么是质量控制？  内容2：实验室在GMP的作用  内容3：实验室的主要活动  内容4：2010版GMP对质量控制（实验室）部分条款修订的思路  内容5：部分疑难条款理解内容1：什么是质量控制？什么是质量管理？什么是质量保证？什么是质量控制？硬实⼒力技术物理功能，外观，合格率质量检验ＱＣ汽⻋车表盘，速度表，油表关系事理法律，制度，规章质量保证ＱＡ交通法规，罚款，扣分软实⼒力管理⼈人理⽂文化，意识，价值观管理质量ＭＱ驾驶技经验，素质药品生产中质量控制是什么含义？案例分析：关于XXXX批PH值超限的调查报告1.情况简介      2002年3月一共生产10批低浓度产品、1批中浓度产品、1批高浓度产品，在2002年4月17日经过内控质量检验合格后报送中检所进行成品检验，在5月23日接到中检所电话通知，得知其中200203201批（中浓度）中检所测定PH项目值为7.5，复测为7.4，超过质量标准规定的5.0－7.2的标准范围，得知这一信息后，质量部立即对在库产品进行复测，复测时，发现QC的PH计在测试时，仪器反应不够灵敏，测定的复样值为7.12，（该批出厂检验测定值为7.18），更换PH值电极后，PH计反应灵敏，测定的复样值为7.4与中检所测定的值相符，根据这一情况后，质量部与中检所进行联系请求放置一段时间后再进行复测，经过放置一个半月后，中检所复测仍为7.4，超出质量标准的规定上限，2002年7月19日电话通知质量部该批将出具不合格报告。2.  调查过程及依据为了全面的、系统的调查此次不合格品产生的原因，调查分为以下几个步骤：l 200203210批生产、质量检验过程的调查；l PH计计量校验情况和使用情况的调查；l 历史上出厂校验与中检所检验数值差异统计分析；l PH调试小试试验结果分析。  在调查时，查阅了以下的相关记录和文件：l     200203201批生产记录和检验记录；l   PH计的计量检验记录和检验合格证；  l 中检所检验报告和1999年至今生产的产品检验报告；l 生技部PH调节小试记录。三.  几点疑问通过调查相关的记录和试验结果，发现以下几点疑问：1.  为什么同时使用同一批稀释液生产的高浓度成品，其PH值没有超标，QC检验PH值为6.9。2.  为什么在2002年3月生产的低浓度306－310批有关PH项目的验证中，灭菌后后的成品PH值没有按事先预计的那样降低，反而升高0.1－0.3。3.  为什么在生产过程中，调节PH值时会出现反复调节的情况，调节次数越多，QC测的PH数值越反复无常。如在307调节7次、309调节6次、201和101调节5次。4.  为什么PH计在自校过程时，先在标准液PH＝6.8标定，后在PH＝4校正，在随后的测试过程中，仪器没有按线性规律变化，出现失准情况。5.  为什么PH计在2001年9月更换了电极后，生产了25批产品进行了测试，仅其出现一批不合格的情况。6.  根据历年出厂检验与中检所检验差异统计，发现两个检验结果的最大差异为（－0.5－＋0.9），为什么在出厂检验时，发现检验结果为PH＝7.2没有进行复测。7.  根据历年出厂检验与中检所检验差异统计，发现在2002年6月以前的产品基本为负误差（注：中检所－出厂检验），偶尔出现正误差，2001年9月－11月的产品出现正、负误差（－0.3－0.3），2002年3月的产品出现均为正误差（0.0－0.3），为什么质量标准的上限没有考虑检验方法的误差，而制订上限标准为7.2。8.  根据中检所的检验数据可以看出，2001以前生产检验的结果，平均为PH＝6.5；2001年5月－6月生产的产品检验结果，平均PH＝6.9；2001年9月－11月生产的产品检验结果，平均PH＝6.9，而2002年3月生产的产品检验结果，平均PH＝7.1，为什么会出现越来越高的趋势。  9.  为什么在进行200203307－310四批验证中，成品的PH值检验项目的测定值与验证时测的数值会有（0.0－0.3）的差异。10.  在调查过程中，查阅生产过程、质量检验过程没有查阅到相关的原始数据记录。四.    可能存在的原因1.造成检验误差较大的原因主要有：• 在2001年9月PH计更换了电极，从中检所与出厂检验的差异趋势上看，出现了异常的情况，电极的灵敏度影响了PH测定的精度；• 由于PH计更换电极，反应不够灵敏影响了PH计的读数的准确性；• 标准液配制可能出现了一定的误差，有可能造成PH计标定时的准确性，进而影响PH计的测试的准确性。2.对于超常、超差的检验结果缺乏有效的复核、调查、分析和跟踪• 目前，QC没有对检验出现的超常、超差的检验结果，进行有效控制的管理规定；• 此次，出厂检验的结果为PH＝7.2，其值处在规定标准的上限，没有及时、有效的对此异常的情况，进行复核、分析和评价，采取相关的纠正措施。3.对稀释液、成品PH值的变化趋势和影响因素缺乏系统的了解• 在生产过程中对PH调节的机理目前缺乏有效的了解，在生产过程中经常出现反复调节的情况，调节次数越多，变化规律约反复无常；可能生产工艺还不够完善；• 从生技部目前进行的PH实验小试结果看，影响PH变化的主要因素是稀释液在空气暴露的时间，空气暴露时间越长，PH下降越大，目前初配罐没有加盖，可能造成调节时间越长，暴露时间也约长，影响了稀释液的稳定性；但在7月份进行的小试中又没有这样的规律。有关PH的因素还有待进一步调查和验证。• 稀释液调节好以后，加入原菌液，PH的变化规律是下降的趋势，但从20020307－310批的验证结果看，经过灭菌以后，溶液的PH又现上升的趋势。4.质量内控标准的制订缺乏有效的、科学的、系统的依据• 目前，稀释液内控质量标准规定PH＝7.0－7.5，从目前验证的结果来看，其标准规定的不够合理，缺乏有效的验证依据，目前验证情况，灭菌后，溶液的PH值会上升，其升降幅度为（－0.1－＋0.3），如果稀释液按标准调节到PH＝7.5，经过灭菌后又可能达到PH＝（7.2－7.6），处于标准的边缘值或超限。• 不同规定浓度的成品使用同一个稀释液质量标准没有有效的验证依据，同时生产的高浓度成品的PH＝6.9，而中浓度成品为PH=7.2，说明原菌液的性状对稀释液的PH有一定的影响且影响的程度并不相同。• 成品的内控质量标准PH规定为PH＝（5.0－7.2）没有全面的、系统的考虑检验方法的误差、与中检所的检验结果差异，从历史数据看，出厂检验与中检所检验的结果有（－0.5－＋0.9）的差异，在制订内控质量标准时，并没有设定警戒线，防止检验误差造成送检不合格的结果。案例的启示：？？？• 质量控制的含义？  • 质量控制的价值？  • 质量控制与实验室管理的区别？  • 质量控制工作的范围、深度？质量控制的价值的实现途径：途径1:检验方法与质量标准的建立  途径2:实验室控制内容2：实验室在GMP的作用  实验室在GMP的重要性样品释放实验室的客户是谁？• 谁是你的客户？  • 他们在你这里能到什么？准确、一致、适用、完整、及时内容3：实验室的主要活动QC实验室活动：样品取样与接收样品记录样品取样与接收样品测试结果复核报告释放培训管理数据库方法更新试剂与标准品校准与维护追溯准确、有效的数据来自：正确的方法  转移合格的  对照品实验的信任经确认的  系统适应性正确可靠的  方法经培训具有资质  的分析人员校准与确认  的仪器准确待报告  与记录信息制药企业实验室的工作范围• 物料、中间产品与成品的检测与放行  • 环境监控与趋势评价  • 工艺验证、清洁验证的取样与测试  • 新供应商的物料检测与小试、中试样品测试  • 质量标准与检测方法的转移、确认与开发  • 产品稳定性的测试与评价  内容4：2010版GMP对质量控制（实验室）部分条款修订的思路  98版GMP有关实验室要求的局限性• 内容局限于实验室现场的要求  • 内容局限于制度层面的要求  • 内容局限于产品静态控制要求。2010版GMP对质量控制（实验室）部分条款修订的思路（1）• 增加质量控制的体系管理管理的要求  – 完善技术要求，覆盖人员、设施和工作环境、设备、试剂与标准品  – 完善了质量控制从方法与标准建立到样品检测全过程的控制要求    • 增加对药品质量动态控制的要求，  – 如稳定性实验  – 物料与产品效期的研究  2010版GMP对质量控制（实验室）部分条款修订的思路（2）• 完善关键质量控制技术要求的实施原则取样、  – OOS处理  – 工作标准品    • 提高质量控制人员的工作深度  – 标准与方法建立与转移  – 数据库的建立与分析  内容5：部分疑难条款理解33  疑难条款理解：第二百一十七条　质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验，确需进行委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分阐述的原则，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。  • 实验室的规模、设备、空间与人员的满足要求：– 覆盖所有生产产品的成品检测项目，根据质量控制对物料、中间产品等部分项目的需要；– 满足正常批量的检测能力所需要的设备、人员与空间需要。34  疑难条款理解：  第二百一十八条　质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。• 质量控制负责人的资质：– 质量负责人的工作主要范围：• 其所负责部门与区域待质量文件（标准、方法、规程）的审核批准• 其所负责待区域工作检测结果的评判与异常情况的处理• 其所负责区域的安全与应急处理与指挥– 应该关注其知识、经验与工作技能• 质量控制负责人的数量：– 基于质量控制待专业性和复杂性，可以设置多个质量控制负责人– 分类原则：• 专业：理化质量控制、微生物质量控制• 工作范围：产品质量控制、环境监测质量控制、原料药质量控制35  疑难条款理解：    第二百二十一条　质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：  （一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：          1.  质量标准；          2.  取样操作规程和记录；          3.  检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；          4.  检验报告或证书；          5.  必要的环境监测操作规程、记录和报告；          6.  必要的检验方法验证报告和记录；          7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。  （二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。  （三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。  （四）除与批记录相关的资料信息外，还应保存其它原始资料或记录，以方便查阅。  36  质量控制文件系统：– 详细规定了实验室最基本的文件目录– 覆盖质量控制的系统要素：人员、设备、方法、操作、记录与信息。质量控制信息：• 完整的质量控制信息（物料、中间产品与成品）• 可追溯控制原则• 数据库与定期统计评价（环境、物料与产品的定期／年度回顾）37  疑难条款理解：第二百二十五条　企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（三）成品的留样：1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包