北医李睿医考：食管和胃食管交界处肿瘤临床实践指南

官网：，I级推荐：可治愈患者，局部晚期食管癌应采取多学科治疗。(证据水平B)2，I级推荐：新辅助治疗后再分期研究建议手术切除前排除间隔期发生远处转移的可能。(证据水平B)3，IIA级推荐：超声内镜对残余的局部(壁层)病灶再分期不准确，可以省略。(证据水平B)4，IIA级推荐：推荐正电子发射断层扫描用于新辅助治疗后再分期，检测间隔期远处转移病灶的变化。(证据水平B)5，III级推荐：手术切除前不推荐单纯放射治疗。(证据水平A)6，IIA级推荐：局部晚期食管腺癌切除之前使用以铂类为基础的双药辅助化疗可使患者获益。(证据水平A)7，IIA级推荐：局部晚期鳞状细胞癌应使用新辅助放化疗，局部晚期腺癌可使用新辅助化疗或放化疗；多学科综合治疗较单独手术切除有优势。(证据水平A)8，I级推荐：患者新辅助治疗后无转移病灶，可以安全地进行手术切除，应接受食道切除术。(证据水平A)9，IIA级推荐：没有接受过新辅助治疗的腺癌患者如果病理标本提示区域淋巴结转移应考虑辅助放化疗。(证据水平B)引言胸外科医师协会(STS)食道癌治疗组在近期的ATS杂志上发表了一篇关于食管和胃食管交界处肿瘤的临床实践指南。本文涉及多学科综合治疗在食道治疗中的作用。以证据为基础得出指引和建议，并非绝对，旨在通过回顾一系列文献协助临床医生做出治疗决策。多学科综合治疗1，I类建议：可治愈患者，局部晚期食管癌应采取多学科治疗。(证据水平B)在过去三十年随着手术技术、术后管理的改进，以及分期的优化，结合多学科综合治疗，手术治疗食管和胃食管交界处肿瘤的疗效显着改善，目前在大中心接受治疗的患者5年生存率大约为35%，Ⅲ期患者高达25%。然而，大部分患者仍死于全身或局部转移，或两者兼而有之。因此局部晚期但没有全身扩散的患者采用联合治疗。手术切除前(新辅助化疗)后(辅助化疗)可选择放射治疗(RT)，化疗(CT)或CT和RT(CRT)。再分期官网：，I类建议：新辅助治疗后再分期研究建议手术切除前排除间隔期发生远处转移的可能。(证据水平B)3，IIA级建议：超声内镜对残余的局部(壁层)病灶再分期不准确，可以省略。(证据水平B)4，IIA级建议：推荐正电子发射断层扫描用于新辅助治疗后再分期，检测间隔期远处转移病灶的变化。(证据水平B)任何新辅助治疗方案完成后，患者再分期后可能归为完全缓解(CR)，部分缓解，疾病进展，或无应答。患者也可以根据再分期结果简单地鉴定新的临床分期。诱导治疗后新的临床分期命名时以“y”开头；例如，ycTxNxMx。新辅助治疗完成后再分期的范围并不明确建立。计算机断层扫描评估反应程度，对于持续性疾病的敏感性只有27%和55%之间，特异性为50%至91%。解释计算机断层扫描区分残留癌症和炎症反应困难甚至是不可能的。新辅助治疗后超声内镜(EUS)研究结果的解释也同样具有挑战性，该过程常使患者分期上调。持续性疾病的炎症变化与相关应答反应难以区分；尤其是有活性的肿瘤和治疗反应相关的瘢痕使亮和暗层声像交替消失。Yen等研究了新辅助治疗后超声内镜食管癌再分期的价值，他们发现其敏感性仅为5%，特异性为38%。Eloubeidi和他的同事评估107例患者超声内镜细针穿刺的真阴性率，结果发现特异性为88%和阴性预测值为78%。同时，Yen等发现，正电子发射断层显像(PET)和CT扫描均有优势，敏感性为32%，特异性为90%。与此相反，Erasmus和同事发现CRT诱发溃疡导致PET假阳性结果；在他们42例的报告中，PET的敏感性为43%，特异性为50%。PET扫描通过寻找新的、间隔远处转移，可以使患者避免没用的手术。还可以帮助确定哪些患者最可能从多学科治疗方案中获益。一些研究发现，患者CRT后PET扫描标准摄取值下降超过50%，术后可延长生期存和降低死亡风险。这种现象已从食管和食管胃结合部腺癌的新辅助化疗代谢反应个体化试验(MUNICON)中得到了证实。MUNICONII试验中，33例出现“代谢反应”(CT诱导后超过35%的患者标准摄取值减少)与23例无反应患者进行了比较。反应者1年无进展率分别为74%，无应答者为57%。然而，瑞士的Klaeser及其同事开展的一项多中心研究表明PET扫描在评估术前治疗食管癌反应中的预测值有限。CT完成后，PET敏感性为68%，特异性为52%，阳性预测值为58%和阴性预测值为63%。新辅助RT5.III类建议：不推荐手术前单纯放射治疗。(A级证据)官网：加手术和单纯手术的随机试验或荟萃分析均未未能改善食管癌患者的可切除性和预后。因此，术前单纯RT作为食管癌多学科新辅助治疗的组成部分是无效的。新辅助CT6．IIA级建议：局部晚期食管腺癌切除之前使用以铂类为基础的双药辅助化疗可使患者获益。(A级证据)10个临床随机对照试验报道了CT+手术与单纯手术治疗的结果。两项最大的研究报道的结果相互矛盾。分析美国试验各个变量并未发现任何区别。相反，以英国为基础的试验确实发现了一个小的统计学差异，可使患者5年生存率获益，这些发现在最近一项临床试验中证实。1992至2011年发表了几项荟萃分析。包括新辅助CT随机临床试验(RCTs)vs单存手术。Sjoquist和他同事的荟萃分析表明2年绝对生存获益为5.1%。鳞状细胞癌的风险比(HR)只为0.92，腺癌只为0.83。Kranzfelder和他的同事发表了其他的荟萃分析结果。新辅助CT后R0切除率明显较高。新辅助CT+手术较单纯手术组并发症发生率和30天死亡率没有差异。一项法国多中心临床试验表明，食道或胃食管交界处腺癌围手术期CT(氟尿嘧啶联合顺铂)单纯手术相比增加了根治性切除率，5年无病生存率(34%vs19%)和总生存率(38%vs24%)。总之，部分文献支持单纯CT新辅助治疗；然而，单纯CT的获益小于CRT联合治疗结。新辅助CRT7IIA级建议：局部晚期鳞状细胞癌应使用新辅助放化疗，局部晚期腺癌可使用新辅助化疗或放化疗；多学科综合治疗较单独手术切除有优势。(证据水平A)11项已发表的RCTs中有3项研究结果表明总生存率存在显著差异。爱尔兰的一项临床试验保受批评，因为单纯手术组的结果非常差，只有6%的患者生存时间大于3年，很可能是由于选择偏倚。癌症和白血病B组的一项试验由于纳入的患者数量少也遭到批评。最近荷兰的CROSS试验纳入远端食管和胃交界处(75%腺癌368例)。试验组的存活率明显较高中位生存时间为49.4月，单纯手术组为24月。亚组分析显示诱导治疗对鳞状细胞癌较腺癌有更明显的生存获益。1992至2011年间发表了几项荟萃分析。早期的荟萃分析更倾向于单纯手术，因为多学科联合治疗影响患者的术后死亡率。另一项荟萃分析表明鳞癌患者无生存获益，这与Burmeister的试验结果形成了鲜明的对比。官网：最近的研究，Sjoquist及其同事，Kranzfelder及其同事，纳入了10项随机对照试验。Sjoquist及其同事的荟萃分析表明8.7%的患者有2年的绝对生存优势，鳞状细胞癌的HR为0.80，腺癌为0.75。相比Kranzfelder及其同事的荟萃分析仅比较了鳞状细胞癌的患者。认为新辅助CRT后患者R0切除率明显提高。新辅助CRT后并发症的发生率并没有增加，30天死亡率亦无明显差异。新辅助CRT患者的总生存期明显较好。腺癌术前CT组相比CRT组pN0和pCR率较高，但生存率无显著差异。这些随机对照试验和荟萃分析的缺点是手术效果不理想，3年总生存率为6%至36%不等。还值得注意的是，试验中的变量存在很大差异，如肿瘤位置、组织学类型、临床分期、CT药物和RT时间表，所有这些都可以导致结果的出现差异。几个单一机构的研究报告支持CRT作为新辅助治疗证据。25%〜32%pCR患者手术标本中未见癌。癌症分期不同肿瘤的长期存活率也存在差异，但总生存率为25%-34%，达到pCR的患者最高为55%。据估计有50%患者只有部分或对这种诱导治疗无反应。最近报道的交叉试验显示CRT后手术切除组较单纯手术切除组患者的局部控制率和存活率明显改善。荷兰的一项临床试验随机入组363例T2-3N01M0的肿瘤患者分为CRT+手术组或单纯手术组。CRT组完全切除(R0)率为92.3%，单纯手术组为64.9%。围手术期死亡率相似单纯手术组为3.7%，CRT+手术组为3.8%。中位生存期CRT+手术组为49个月，单纯手术组只有26个月。CRT+手术组总生存期明显较长。总之，手术切除与综合治疗的选择应基于患者进行个体化治疗。单纯手术患者总的5年生存率应超过35%，而局部晚期III期癌症患者大中心应达到25%。新辅助治疗后手术切除的价值8，I类推荐：患者新辅助治疗后无转移病灶，可以安全地进行手术切除，应接受食道切除术。(证据水平A)临床CR患者进行手术切除受到很大的挑战，因为据报道CRT后5年生存率为32%。然而，这些报道主要是鳞状细胞癌患者，大部分是美国和西欧患者。CRT后再分期，即使是内窥镜活检标本也是不敏感的。大部分患者病理标本显示临床CR，但最终手术病理标本显示肿瘤细胞位于食管壁或区域淋巴结或两者兼而有之。不切除剩余肿瘤，最终可能导致肿瘤进展，如果延迟切除，直到肿瘤复发，可能由于肿瘤外侵无法手术切除。当然这并不意味着每位患者必须接受手术治疗。必须考虑到患者承受手术的风险和术后疗效。由于目前还没有办法完全准确的证实所有微观癌细胞已彻底消灭，应推荐手术风险在可承受范围内的所有患者接受手术治疗。总而言之，手术切除+成功的新辅助治疗是最有效的肿瘤治疗策略。官网：级建议：没有接受过新辅助治疗的腺癌患者如果病理标本提示区域淋巴结转移应考虑辅助放化疗。(证据水平B)相比术前RT术后RT可能可使患者获益。最近一篇综述表明III期(pT3期N1M0和pT4期N0〜1M0)腺癌和鳞状细胞癌患者食管癌术后接受RT可使患者总生存期获益；然而，这些结果均来自SEER数据库，部分患者也可能接受了CT。采用辅助化疗的两个随机对照试验没有发现任何获益。但Liu及其同事发现相比辅助放疗化疗具有显著的生存优势，3年生存率为70%vs30%。另一项研究发现腺癌患者辅助CRT可使患者总生存期和局部复发获益。MacDonald及其同事发现食管和胃交界腺癌术后淋巴结阳性患者予以辅助CRT可使患者的无病生存期和总生存期获益。不过，最后这两个研究的缺陷是术中缺乏淋巴结清扫。未接受新辅助诱导化疗的腺癌患者，最终病理分期显示区域淋巴结转移，是否可从辅助化疗中获益并不明确。同样，对于R1切除的患者重复切除还是辅助治疗可使患者获益并不明确。总之，尽管广泛积极的开展多学科综合治疗食管癌，目前可用的数据并不权威。然而，考虑到多学科综合治疗在临床实践中广泛使用，需要开展大型的前瞻性随机对照试验以明确各治疗方案的有效性。临床试验应对所有治疗手段进行规范，包括外科手术。这将有助于对治疗结果进行比较。