传染性单核细胞增多症

传染性单核细胞增多症大头医生编辑整理英文名称infectiousmononucleosis类别皮肤科/病毒性皮肤病/疱疹病毒性皮肤病ICD号B27概述传染性单核细胞增多症(infectionmononucleosis)是由EpsteinBarr(EB)病毒感染所致。1964年首先由EpsteinBarr等从淋巴瘤组织中分离出类似疱疹病毒颗粒而命名。本病是一种以乏力、头痛、发热、咽炎、淋巴结肿大，非典型性淋巴细胞增多，异嗜性抗体及轻度一过性肝炎为特征的综合征。常发生于儿童及青少年。流行病学本病在欧美、澳大利亚、日本及其他地区均有过流行，国内于1954年10月在上海地区发现一次流行，以后有不少本病病例分析的报道。根据血清学调查，EBV感染非常普遍，英国研究者指出30%～40%5岁儿童已受感染。在日本，80%3岁儿童EBV抗体阳性。在卫生状况落后的热带国家，全部10岁以前儿童发生EBV免疫而未发展成具有典型临床表现的传单。在一些发达国家，典型的传单发生在青年成人，最高发生率是17～25岁，30岁以后少见，40岁以后罕见，但也有报道。流行病学男女之发病为3∶2，也有报道无差别。EBV常见感染方式是通过患者唾液与未免疫个体的口咽上皮直接接触感染。婴儿通常由已感染的母亲咀嚼的食物、青少年多由于接吻时唾液传播。病因1920年病理学家Sprunt和Evans首次描述了IM的临床特征，1932年Paul和Bunnell在IM患者的血清中发现了一种可使绵羊红细胞发生凝集的嗜异性抗体，1964年Epstein，Achong和Barr从非洲Burkitt淋巴瘤患者培养的原始淋巴细胞中发现DNA病毒，后发现该病毒也可存在于其他疾病，故称为EB病毒(Epsteinbarrvirus，EBV)。EB病毒属疱疹病毒科，又称人疱疹病毒4型(HHV-4)，为双链DNA病毒，完整的病毒颗粒由类核(nucleoid)、膜壳(capsid)、壳微粒(capsomere)、包膜(envelope)所组成。病因类核含有病毒DNA；膜壳是二十面体立体对称外形由管状蛋白亚单位组成；包膜从宿主细胞膜衍生而来，分三层，表面有放射状棘突(图1)。EB病毒对生长要求极为特殊，仅在非洲淋巴瘤细胞、传染性单核细胞增多症患者血液、白血病细胞和健康人脑细胞等培养中繁殖，因此病毒分离困难。但EB病毒能使抗体阴性者淋巴细胞或胎儿淋巴器官中的淋巴细胞转化为母细胞系，其中含有病毒颗粒，故脐血淋巴转换试验可用以检查EB病毒。此外，应用细胞DNA和3H标记的病毒DNA杂交试验或以细胞的DNA和EB病毒的RNA杂交试验，可以发现EB病毒基因能整合于宿主细胞的基因组内。病因当用缺乏精氨酸的培养液或培养液内加溴脱氧尿核苷时，可增加病毒基因的表达幅度。EB病毒有六种抗原成分，如病毒壳体抗原(viralcapsidantigen，VCA)、膜抗原(membraneantigen，MA)、早期抗原(earlyantigen，EA，可再分为弥散成分D和局限成分R)、补体结合抗原(即可溶性抗原S)、EB病毒核抗原(nuclearantigen，NA)、淋巴细胞检测的膜抗原(lymphocytedetectedmembraneantigen，LYDMA)，前五种均能产生各自相应的抗体；LYDMA则尚未测出相应的抗体。发病机制其发病原理尚未完全阐明。病毒进入口腔先在咽部、涎腺的上皮细胞内进行复制，继而侵入血循环而致病毒血症，并进一步累及淋巴系统的各组织和脏器。因B细胞表面具EB病毒的受体(CD21)，故先受累，急性期时每100个B淋巴细胞就有1个感染病毒，恢复期时这一数字则降至1/100万。有资料显示记忆B淋巴细胞尚可长期携带病毒，可能与病毒的潜伏感染有关。病毒侵入B细胞后导致其抗原性改变，继而引起T细胞的强烈反应，后者可直接对抗被EB病毒感染的B细胞。发病机制外周血中的异常淋巴细胞主要是T细胞。CD4T细胞下降，CD8T细胞增加。在感染的控制中，细胞介导免疫可能较体液免疫发挥了更重要的作用。在疾病早期，NK细胞、非特异的细胞毒T细胞(CTL)对控制EB病毒感染的B淋巴细胞增生播撒十分重要；疾病后期，HLA限制的CTL可以特异性的破坏病毒感染的细胞。临床表现潜伏期2～5周，儿童约10天。起病慢，大多数人先出现乏力、头痛、发热、咽炎及淋巴结肿大等前驱症状并持续一至数周，体温可达39～40℃，持续5～10天或更长。发病后出现咽峡炎，特点为弥漫性膜性扁桃体炎，硬腭及软腭出现多数小出血点，伴吞咽困难。出现全身性淋巴结肿大，以颈、腋下、腹股沟部多见，多在热退后几周内消退，但有持续数月，甚至数年的情况。一半患者有中度肝脾肿大。大约10%～15%病人在发病后4～6天出现斑疹、斑丘疹，也有麻疹样、猩红样红斑，以躯干、上肢前臂、小腿多见，也可发生于面部，皮疹多在几天内消退，不留痕迹。临床表现青少年以外的人群，原发性EBV感染并不经常造成完全性感染性单核细胞增多症。在儿童中，原发性EBV感染引起的发热及咽炎在临床上难以与其他病毒、支原体、链球菌引起的上呼吸道感染区别。在任何年龄段，脑炎、神经炎、肺炎、肝炎、心肌炎、溶血性贫血、血小板减少症都可能是重要的临床表现。非典型性淋巴细胞增多或异嗜性抗体可不突出或缺如。并发症1.神经系统神经系统并发症是早期传染性单核细胞增多症死亡的首要因素。被波及时主要表现为急性脑膜炎、神经根炎、脑干脑炎等，其发生率约1%，通常发生于起病后1～3周；临床表现为头痛、眩晕、失眠、惊厥、昏迷、偏瘫、脑膜刺激征等。偶可出现急性小脑综合征、横贯性脊髓炎，表现为言语不清、眼球震颤、步态蹒跚、共济失调、截瘫等。出现神经系统并发症的虽病情较重，但大多数患者可完全恢复，且很少留后遗症。并发症传染性单核细胞增多症偶可因抑制免疫而激活潜在的麻疹病毒，导致亚急性硬化性全脑炎(SSPE)。2.呼吸系统约占5%，主要为肺门淋巴结肿大和肺部出现斑点状阴影，少数伴胸腔积液。患者可出现干咳，抗菌药物治疗无效，病理变化与其他病毒性肺炎相似，一般在1～4周内自行消退。3.心血管系统并发心肌炎时心电图示T倒置、低平及P-R间闭期延长，并可致猝死，尸检发现心肌纤维呈严重坏死性炎症改变。4.肾可累及肾实质与间质，急性肾炎的发生率可高达13%，临床表现似一般肾炎，主要表现为迅速出现的水肿、尿中出现蛋白、颗粒管型和细胞管型，尚可引起一过性尿素氮、肌酸酐升高，但急性肾功能衰竭罕见，肾脏病变一般可逆，预后良好。并发症5.腮腺肿大多见于病程1周左右，为双侧性，伴中度压痛，不化脓，约1周消退。其他并发症尚有胃肠道出血、心包炎、溶血性贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少症、继发感染、脾破裂等。6.其他约30%患者可并发咽峡部溶血性链球菌感染。脾破裂发生率约0.2%，通常多见于疾病的10～21天内。约6%的患者并发心肌炎。实验室检查1.血象白细胞总数高低不一。病初起时可以正常，发病后10～12天白细胞总数常有升高，高者可达60×109/L，第3周恢复正常。在发病的第1～21天可出现异常淋巴细胞，其占外周血有核细胞数的比例可达10%～30%，在10%以上或绝对值大于1×l09/L时具有重要意义。异常淋巴细胞依其细胞形态可分为泡沫型、不规则型、幼稚型等三型(图2)，尤以前两者多见。这种异常细胞可能起源于T细胞，亦可见于其他病毒性疾病，如病毒性肝炎、流行性出血热、水痘、腮腺炎等，但其百分率一般低于10%。实验室检查近来的研究显示，急性传染性单核细胞增多症的患者外周血涂片可出现凋亡的淋巴细胞，采用流式细胞仪对一组27名传染性单核细胞增多症患者的外周血的检测发现其中24人出现淋巴细胞凋亡(88.9%)，而对照组这一比例仅为3.75%。因此，外周血中出现凋亡的淋巴细胞可能是诊断传染性单核细胞增多症的有力证据。血小板计数可减少，约半数患者的血小板计数在140×109/L以下，但罕有引起紫癜者。极个别患者尚有粒细胞缺乏或淋巴细胞减少，大多见于病程的第1个月内。实验室检查可能与异常免疫反应有关。嗜酸性粒细胞在整个病程中并不消失，在恢复期常见增多。2.骨髓象缺乏诊断意义，但可除外其他疾病如血液病等。骨髓中可见中性粒细胞核左移，网状细胞可能增生。并可有异常淋巴细胞出现，但此现象亦有可能为外周血液稀释所致。在骨髓偶可发现肉芽肿病变。3.嗜异性凝集试验由Paul-Bunnell嗜异性凝集试验的阳性率达80%～90%，其原理是患者血清中常含有属于IgM的嗜异性抗体(heterophileantibody)，可和绵羊红细胞或马红细胞凝集。实验室检查抗体在体内持续的时间平均为2～5个月。较晚出现嗜异性抗体者常常恢复较慢。约10%病例嗜异性凝集试验始终阴性，大多属轻型，尤以儿童患者为多，但EB病毒抗体测定均呈阳性。正常人、血清病患者以及少数患淋巴网状细胞瘤、单核细胞白血病、结核病等患者，其嗜异性凝集试验也可呈阳性结果(除血清病外，抗体效价均较低)，但可用豚鼠肾和牛红细胞吸收试验加以鉴别。正常人和上述各种患者(血清病患者除外)，血中嗜异性抗体可被豚鼠肾完全吸收或被牛红细胞部分吸收，而本病患者血中嗜异性抗体可被豚鼠肾部分吸收和牛红细胞完全吸收，而血清病患者血中抗体可被两者完全吸收(表1)。实验室检查嗜异性凝集试验方法简便，适用于临床常规检查。其效价从1∶50～1∶224均具有临床价值，一般认为其效价在1∶80以上具诊断价值。若每周测定嗜异性抗体，其效价上升4倍以上，则意义更大。采用马红细胞代替绵羊红细胞，或用番木瓜蛋白酶处理的绵羊红细胞代替豚鼠肾来吸收血清，可以提高本试验的敏感性和特异性。近年来采用玻片凝集法，用马红细胞代替绵羊红细胞，出结果较试管法快，也较灵敏。4.EB病毒抗体测定人体受EB病毒感染后，可以产生壳体抗体、抗膜抗体、早期抗体、中和抗体、补体结合抗体、病毒相关核抗体等，各种抗体出现的时间与意义详见表2。实验室检查IgG型VCA在病程早期即见升高，且长期存在，而滴度亦无显著变化，故此指标虽有利于流行病学调查，但临床诊断价值不大。一般而言，滴度在1∶160以上提示可能存在新近感染。这一抗体和嗜异性抗体间无平行关系，其效价和病情及血象间也无明确联系。如能测定特异性IgMVCA则更有利于诊断，此抗体出现早，仅存在4～8周，对现症感染以及嗜异性抗体阴性的患者的诊断颇具价值。5.EB病毒的分离自患者口咽冲洗液及血淋巴细胞中可培养到EB病毒，但由于正常人和其他疾病患者亦可分离出病毒，故诊断意义不大。实验室检查6.其他应用牛红细胞溶血试验测定血清中溶血素的效价，如滴度在1∶400以上对诊断本病有相当价值。在本病急性期尚可测得多种自身抗体，约70%的患者有抗I冷凝集素，一般可持续6周左右，大多数患者还可出现类风湿因子和抗核抗体阳性。此外，半数以上患者可出现丙氨酸转氨酶(ALT)的异常，一般于病程第1周即见升高，第2周达高峰，5周内可降至正常。有神经系统症状的尚可出现脑脊液改变，主要表现为细胞数的增多(每微升数十至数百个)，以淋巴细胞为主，也可发现异常淋巴细胞，糖和氯化物变化不大，蛋白可略升高。其他辅助检查根据病情、临床表现、症状、体征选择做心电图、B超、X线、CT等检查。诊断由于本病的临床表现有时变化多端，所以必须提高对本病的警惕以防漏诊或误诊。本病一般根据急性起病、发热、咽峡炎、淋巴结肿大，外周血异型淋巴细胞增多(＞10%)，嗜异性凝集试验阳性即可诊断。EBV特异性血清学检查，如：EBV的IgM抗体阳性，或动态观察IgG抗体滴度明显上升可确诊为EBV引起的IM。发热伴淋巴结肿大，及肝脾肿大的疾病十分常见，但同时有明显咽峡炎，尤其是渗出性扁桃体炎者少见。因此，重视临床体格检查，仔细观察咽部，发现咽峡炎明显者应高度怀疑IM。诊断伴多脏器损害的IM，其临床表现更为复杂，诊断难度更大。此时如咽峡炎突出，则可为IM提供重要的诊断线索。外周血出现异型淋巴细胞，有助于IM的诊断，但并非特异，必须考虑到其他有关病毒感染，以及原虫感染的可能；血清HA的检出，尤其是短期内效价明显升高者，对IM具相对的特异性，是诊断的重要手