第二章疼痛的基本理论

教务号：[e-mail]麻醉学系于剑锋教学目标1.掌握疼痛的定义和分类，熟悉疼痛传入通路与调制和疼痛中枢下行调制通路，熟悉疼痛机制的概况。2.掌握疼痛的外周机制，掌握外周敏化的炎性介质和离子通道，熟悉神经损伤后长芽、神经元间的异常通讯、交感神经相关性疼痛、免疫因素在疼痛形成中的作用。3.掌握疼痛的中枢机制，掌握中枢敏化的机制、脱抑制和扩大的易化，熟悉结构重组。疼痛是由实际或潜在的组织损伤所致的一种不愉快的感觉和情感经历。它是一种复杂的生理心理活动，包括两个成分：①伤害性刺激（nociceptivestimulus）作用于机体所致的痛感觉；②机体对伤害性刺激的痛反应，表现为一系列的躯体运动性反应、情感反应、自主神经反应以及痛行为。临床上，疼痛可分为5类：伤害感受性疼痛(nociceptivepain)、炎性疼痛、神经病理性疼痛、心因性疼痛以及功能性疼痛等。特别指出，伤害感受性疼痛是生理性疼痛；神经病理性疼痛是由神经系统原发病或功能紊乱所致的自发性疼痛和超敏感性疼痛。可分为二类：①外周神经病理性疼痛。②中枢神经病理性疼痛。疼痛定义疼痛分类第一节概述一、疼痛传入通路与调制（一）周围神经传导与调制（二）脊髓内传导与调制1.躯干四肢的痛觉通路：脊丘系→背侧丘脑的腹后外侧核(ventralposterolateralnucleus，VPL)；痛情绪路径。2.头面部的痛觉通路：三叉丘系→背侧丘脑的腹后内侧核(ventralposteromedialnucleus，VPM)。3.内脏痛通路：路径分散。（三）脊髓上行传导与调制图钉背根神经节痛感受器的周围分支痛感受器的细胞体炎症小肠脊髓背角投射至脑背角神经细胞外周组织好痛！二、疼痛中枢下行调制通路（一）下行抑制系统（二）下行易化系统Inhibitoryandexcitatoryneurons（递质不同）NoradrenergicneuronsPAG-periaqueductalgreyRVM-rostroventromedialmedullaDLPT-dorsolateralpontinetegmentum背外侧脑桥被盖延髓头端腹内侧区中脑导水管周围灰质外周机制主要有3环节：①初级传入纤维②伤害性感受器③外周敏化中枢机制主要有4环节：①中枢敏化②脱抑制(disinhibition)③扩大的易化(augmentedfacilitation)④结构重组(structuralreorganization)疼痛的机制有2类：外周机制和中枢机制三、疼痛机制概述①转导（transduction）:各种伤害性刺激变成伤害性感受器外周端的统一的电信号。②传导（conduction)：电信号在伤害性感受器本身上的传送。③传递(transmission）：电信号跨神经元的传送。2.伤害性感受器伤害性感受（nociception)的过程包括4个环节：第二节疼痛的外周机制④知觉（perception）：大脑皮层的整合。引言1.初级传入纤维3.外周敏化神经纤维的生理学分类类别来源直径(μm)传导速度（m/s）负后电位正后电位A类有髓鞘的躯体传入和传出纤维1～2212～120；按由快到慢又分为α、β、γ、δ四个亚类B类有髓鞘的植物性神经的节前纤维1～3＜15明显C类无髓鞘的躯体传入纤维0.3～1.3＜2.3明显植物性神经的节后纤维有有还可以根据纤维直径的大小及来源，划分为：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四类。Ⅰ类相当于Aα类，Ⅱ类相当于Aβ类，Ⅲ类相当于Aδ类，Ⅳ类相当于C类。疼痛主要相关:Aδ和C类初级传入纤维也称为感觉传入神经元，是中枢神经系统与外界环境发生联系的媒介。（一）根据初级传入纤维的解剖与功能的特征，主要分为三类：①Aβ纤维②Aδ纤维③C纤维(二)伤害性感受器的分类和分布：伤害性刺激（nociceptivestimulus）是对正常组织有损害的刺激。选择性的对伤害性刺激敏感的感受器，称为伤害性感受器(nociceptor)。伤害性感受器分为Aδ和C类感觉纤维。概况一、初级传入纤维和伤害性感受器位置：躯体和内脏大部分初级传入纤维的细胞体位于背根神经节(dorsalrootganglia，DRG)。感觉传入路径AfferentandefferentprojectionsWikimedia1.伤害性感受器（nociceptor）的分类：①高阈值机械伤害性感受器：Aδ为主，对高热不敏感，主要分布于光滑的（无毛的）皮肤（Glabrousskin)。但皮肤上疼痛纤维以第⑤类为主。②有髓的机械-热伤害性感受器：③C类机械-热伤害性感受器④温热伤害性感受器：仅对热敏感。⑤C类多觉型伤害性感受器:主要在皮肤上2.伤害性感受器的分布(7)头面部(6)内脏器官(5)脑血管(4)骨骼和牙齿(3)关节(2)肌肉：(1)皮肤：C,Aδ,AβC纤维多种纤维C类多觉骨膜和骨松质有Aδ和CAδ和C三叉神经中脑核和节二、外周敏化组织损伤和持续性炎症是非常强烈和长期的有害刺激。一定强度的刺激在长期传入后，增强了对疼痛通路的反应性，这种现象称为敏化(sensitization)，其构成了神经性“记忆”和“学习”的主要形式。组织内炎症物质释放，伴有伤害性感受器阈值的降低，将这一现象称为外周敏化（peripheralsensitization)概况非伤害性刺激能产生疼痛反应，称为痛觉超敏(allodynia)或称异常疼痛、触诱发痛。疼痛对伤害性刺激的反应增加，称为痛觉过敏(hyperalgesia)何谓“敏化”？何谓“外周敏化”？外周敏化分哪两类？痛觉过敏分两类①原发性痛觉过敏（primaryhyperalgesia：位于最初的组织损伤部位。②继发性痛觉过敏(secondaryhyperalgesia)：在损伤区周围未受损的组织对机械刺激的敏感性升高，但在损伤区周围未受损的部位对热的敏感性并未升高。概况•炎症液(inflammatorysoup)：是指组织损伤和炎症释放或产生的多种化学物质或炎症介质。(一)激活和敏化小直径初级传入纤维的化学物质化学物质的主要来源：①血液产物：5-羟色胺（5-hydroxytrptamine，5-HT，又名血清素，serotonin）和组胺（Histamine）等；②炎症细胞：蛋白酶、细胞因子、趋化因子和生长因子（NGF）等；③组织损伤产物：缓激肽（Bradykinin,BK）、前列腺素、H+、K+和ATP（三磷酸腺苷，作用于嘌呤受体P2X3）等；④传入神经末梢释放：P物质(substanceP，SP)和降钙素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide，CGRP)等TrkA:酪氨酸激酶A，NGF受体。ASIC3:acid-sensingionchannels3.酸敏感离子通道VR1：Vanilloidreceptor-1辣椒素受体CB1:Cannabinoid1，大麻素受体1.VRL-1：辣椒素类受体BK1．钠离子通道：完整的、未受损的DRG神经元通常表达两种河豚毒素（TTX）不敏感性Na+通道(TTX-R，Navl.8和Navl.9)和一种沉默的TTX敏感性Na+通道(TTX-S，Navl.3)。功能：膜去极化，引起动作电位。2.钾离子通道：钙激活的钾离子(K+)通道包括三大类：低电导(SK)、中电导(IK)和高电导(BK)钾离子通道。功能：SK通道激活能够引起膜电位长时间的超极化，抑制动作电位的发生。3.Ca2+离子通道：在慢性痛状态下是过度开放的。(二)初级传入神经纤维的离子通道及干预靶点外周敏化示意图TRPV：瞬时型感受器电位香草素受体，即辣椒素受体，对热敏感。TrKA：酪氨酸激酶A，是NGF的受体。AA:花生四烯酸。EP:前列腺素E受体COX-2:环氧化酶-2胞体端（切断）伤害性感受器的外周端(一)神经损伤后长芽(二)DRG和(或)神经瘤中神经元间异常的通讯模式(三)与交感神经有关的疼痛(四)神经免疫与神经元—胶质细胞的相互作用三、其他外周机制疼痛的中枢机制包括：中枢敏化、脱抑制和扩大的易化以及结构重组等。其中，脱抑制和扩大的易化、结构重组以及异位兴奋性是产生神经病理性疼痛的特有机制。概况第三节疼痛的中枢机制中枢敏化（centralsensitization）是中枢神经系统在痛觉形成过程中表现出来的一种可塑性变化。可塑性（plasticity）是不同环境刺激引起神经系统调整其功能的能力。反应性升高的神经元包括背角神经元、中间神经元和前角神经元。丘脑、皮质和其他脑组织也可形成相关的改变。。概况一、中枢敏化以中等速率重复刺激C纤维则会产生易化反应，称之为“上发条”（wind-up）现象。神经元敏化的电生理特点：①一个刺激引起多个长时、高强的动作电位。②神经元感受野扩大。③神经元发放阈值降低。多感受细胞或广动力范围细胞（widedynamicrangecell，WDR）处于易化状态。概况(一)神经元敏化和中枢易化激活脊髓后角的物质，即致敏物质，包括：(二)背角中枢敏化的机制1.神经递质：传入末梢释放的3类兴奋性神经递质(①肽类物质：P物质、CGRP、甘丙肽、血管活性肠肽和生长抑素；②兴奋性氨基酸：谷氨酸和天冬氨酸；③嘌呤类：ATP)，使后膜去极化，激活AMPA、KA和NMDA受体，Ca2+内流。2.前列腺素：后角神经元内COX-2活化，产生并释放PGE2，促进突触后膜释放神经递质。3.一氧化氮：后角神经元释放NO，促进突触后膜释放谷氨酸。4.蛋白激酶及磷酸化：DRG和背角的PKA、PKC等，促进NMDA受体磷酸化，加快Ca2+内流和核转录。5.细胞内Ca2+：细胞内Ca2+增加，促进蛋白激酶活化。概况背角中枢敏化示意图3种离子型谷氨酸受体：N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR），红藻氨酸受体(KAR)和α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体（AMPAR）。神经激酶1受体（NK1R，是P物质的受体），酪氨酸激酶B受体（TrKBR，脑源性神经营养因子（brain-derivedneuro-trophiefactor，BDNF）的受体）EP，前列腺素E受体；AA，花生四烯酸；COX-2，环氧化酶；PGE2，前列腺素E2；IL1-β,白介素-1β后膜释放PGE2，激活突触前膜和自身受体！箭头所指免疫荧光组织化学：黄色区域，示脊髓内P物质的定位脊髓内的感觉传导通路：精细触觉；粗略触觉、压觉；痛、温觉精细触觉痛、温觉粗略触觉、压觉伤害性传入的终止部位背角是躯干、四肢痛觉信号处理的初级整合中枢。Aδ和C伤害性感受器的传入纤维，由背根进入背角，其中，Aδ传入纤维终止在背角I、V、X层，C传入纤维终止在背角I、II层。传递非伤害性信息的传入纤维Aβ终止在III、V层。概况传入纤维投射的主要板层。慢性痛时，会发生神经长芽，投射关系改变。疼痛信号在脊髓中的传递Aδ纤维→Ⅰ层中的伤害感受神经元↓运动神经元C纤维→Ⅱ层中的中间神经元Aβ纤维→Ⅲ,Ⅳ层中的非伤害感受神经元Ⅴ层中的广动力型神经元↓脑干和丘脑慢性痛条件下，后角内出现神经纤维长芽，表现为：C纤维到Ⅴ层，Aβ纤维到Ⅱ层伤害性刺激→组织的致痛物质释放→伤害性感受器→将化学信号转变为电信号→传入神经(Aδ和C纤维)→在后角释放痛信号传递物质(P物质，谷氨酸等)→脊髓特异性及非特异性伤害性神经元→伤害性信息→脊髓各种传导束→丘脑→大脑皮层感觉区→痛觉综上所述，痛觉产生过程：二、脱抑制和扩大的易化抑制疼痛信号经突触传递的因素：激活μ受体（阿片类药物）、α2-肾上腺素受体、5-羟色胺(5-HT)受体、腺苷受体、毒蕈碱、γ-氨基丁酸(GABA)和其他受体。CNS内内起始的抑制性结构有两个：下行球脊髓系统（PAG，RVM）；背角的抑制性中间神经元。但是，CNS内也有下行易化通路。如果脑内GABA能神经元受损，可引起下行易化通路的脱抑制。脱抑制即增强或扩大。概况(一)抑制性神经元活动减弱1.在脊髓背角，抑制性神经元主要是抑制性中间神经元。2.产生并释放抑制性氨基酸：甘氨酸和GABA。3.通过抑制性突触作用于：伤害性特异神经