初级药师考试辅导-相关专业知识-灭菌制剂与无菌制剂

初级药师考试辅导相关专业知识第1页灭菌制剂与无菌制剂一、灭菌与无菌制剂常用的技术（一）灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类灭菌制剂与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、黏膜等的一类制剂。常用术语如下：灭菌系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段；灭菌法系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术；灭菌制剂系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物；无菌操作法系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术；无菌制剂系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。防腐系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌；对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。消毒系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。（二）物理灭菌技术1.干热灭菌法干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的技术，其中包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法。火焰灭菌法系指用火焰直接灼烧灭菌的方法，适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌；干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法，适用于耐高温的玻璃和金属器具以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，一般规定为：135～145℃灭菌3～5小时；160～170℃灭菌2～4小时；180～200℃灭菌0.5～1小时。2.湿热灭菌法湿热灭菌法系指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。包括热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌法。（1）热压灭菌法：系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。该法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。116℃（67kPa）、40分钟；121℃（97kPa）、30分钟；126℃（139kPa）、15分钟。影响湿热灭菌的主要因素有：①微生物的种类与数量；②蒸汽性质；③药品性质和灭菌时间；④其他蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽和过热蒸汽。热压灭菌应采用饱和蒸汽。（2）流通蒸汽灭菌法：系指在常压下，采用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为30～60分钟。（3）煮沸灭菌法：系指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间通常为30～60分钟。（4）低温间歇灭菌法：该法适合于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。3.过滤灭菌法过滤灭菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。该法适合于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。常用的除菌过滤器有：0.22μm或0.3μm的微孔滤膜滤器和G6（号）垂熔玻璃滤器。4.射线灭菌法射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。（1）辐射灭菌法：系指采用放射性核素（60Co和137Cs）放射的γ射线杀灭微生物和芽孢的方法。适合于热敏物料和制剂的灭菌。（2）微波灭菌法：采用微波（频率为300MHz～300kMHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。初级药师考试辅导相关专业知识第2页该法适合液态和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。（3）紫外线灭菌法：系指用紫外线照射杀灭微生物和芽孢的方法。该法适合于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。（三）化学灭菌法化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。分为气体灭菌剂和液体灭菌剂。1.气体灭菌法气体灭菌法系指采用气态杀菌剂（如环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸蒸气等）进行灭菌的方法。2.液体灭菌法液体灭菌法系指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。适用于其他灭菌法的辅助措施，适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒，如75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%～0.2%苯扎溴铵溶液、酚或煤酚皂溶液等。（四）无菌操作法无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。该法适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。1.无菌操作室的灭菌常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。（1）甲醛溶液加热熏蒸法：该方法的灭菌较彻底，是常用的方法之一。（2）紫外线灭菌：是无菌室灭菌的常规方法，该方法应用于间歇和连续操作过程中。（3）液体灭菌：是无菌室较常用的辅助灭菌方法，用于无菌室的空间、墙壁、地面、用具等方面的灭菌。2.无菌操作无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜是无菌操作的主要场所。3.灭菌参数（F值和F0值）F与F0值即可作为验证灭菌可靠性的参数。（1）D值：在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。（2）Z值：降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。（3）F值：在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。（4）F0值：在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。鉴于F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，该数值更为精确、实用。影响F0值的因素主要有：①容器大小、形状及热穿透性等；②灭菌产品溶液性质、充填量等；③容器在灭菌器内的数量及分布等。该项因素在生产过程中影响最大，故必须注意灭菌器内各层、四角、中间位置热分布是否均匀，并根据实际测定数据，进行合理排布。计算、设置F0值时，应适当考虑增加安全系数，一般增加理论值的50%，即规定F0值为8分钟，实际操作应控制在12分钟。二、注射剂（小容量注射剂）（一）注射剂的分类和给药途径注射剂俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。其中包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末或浓溶液等类型。注射剂由药物、溶剂、附加剂及特制的容器所组成，是临床应用最广泛的剂型之一。1.注射剂的分类（1）溶液型：包括水溶液和油溶液，如安乃近注射液、二巯丙醇注射液等。（2）混悬型：水难溶性或要求延效给药的药物，可制成水或油的混悬液。如醋酸可的松注射液、鱼精初级药师考试辅导相关专业知识第3页蛋白胰岛素注射液、喜树碱静脉注射液等。（3）乳剂型：水不溶性药物，根据需要可制成乳剂型注射液，如静脉营养脂肪乳注射液等。（4）注射用无菌粉末：亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，如青霉素、阿奇霉素、蛋白酶类粉针剂等。2.注射剂的给药途径（1）皮内注射：注射于表皮与真皮之间，一次剂量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。（2）皮下注射：注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，一般用量为1～2ml。皮下注射剂主要是水溶液。（3）肌内注射：注射于肌肉组织中，一次剂量为1～5ml。注射油溶液、混悬液及乳浊液具有一定的延效作用，且乳浊液有一定的淋巴靶向性。（4）静脉注射：注入静脉内，一次剂量自几毫升至几千毫升，且多为水溶液。油溶液和混悬液或乳浊液易引起毛细血管栓塞，一般不宜静脉注射。（5）脊椎腔注射：注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内，一次剂量一般不得超过10ml。由于神经组织比较敏感，且脊椎液缓冲容量小、循环慢，故脊椎腔注射剂必须等渗，pH在5.0～8.0之间，注入时应缓慢。（6）动脉内注射：注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。（7）其他：包括心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射以及鞘内注射等。（二）注射剂的特点和一般质量要求1.注射剂的特点药效迅速、作用可靠；可用于不宜口服的药物；发挥局部定位作用；注射给药不方便且注射时疼痛；制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。2.注射剂的一般质量要求无菌；无热原；不得有肉眼可见的浑浊或异物；不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全；渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近，供静脉注射的大剂量注射剂还要求具有等张性；pH要求与血液相等或接近（血液pH约7.4），一般控制在4～9的范围内；要求注射剂具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效；降压物质必须符合规定，确保安全。（三）注射剂的处方组分1.注射用原料2.注射用溶剂（1）注射用水①注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，故又称重蒸馏水②灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水；③纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、电渗析法及反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。（2）注射用油：《中国药典》规定注射用油的质量要求为：无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明；碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值不得大于0.56。常用的有：植物油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯；其他注射用非水溶剂有丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、乙醇、甘油、苯甲醇等，由于能与水混溶，一般可与水混合使用，以增加药物的溶解度或稳定性。3.注射剂主要附加剂附加剂在注射剂中的主要作用是：①增加药物的理化稳定性；②增加主药的溶解度；③抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更要注意；④减轻疼痛或对组织的刺激性等。注射剂常用附加剂主要有：pH和等渗调节剂、增溶剂、局部麻醉剂、抑菌剂、抗氧化剂等。4.注射剂的等渗与等张调节等渗溶液系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念；等张溶液系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激性或溶血等。常用渗透压调整的方法有：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。（1）冰点降低数据法：一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃。根据物理化学原理，任何溶液其冰点降低到-0.52℃，即与血浆等渗。等渗调节剂的用量可用下式计算。初级药师考试辅导相关专业知识第4页式中，W为配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的量（%，g/ml），a为未经调整的药物溶液的冰点下降度数，b为等渗调节剂溶液的冰点下降度数。例1.配制2%盐酸普鲁卡因注射液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。已知：2%盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度（a）为0.12×2=0.24℃。1%氯化钠溶液的冰点下降度（b）为0.58℃，代入上式得：即，配制2%盐酸普鲁卡因注射液100ml需加入氯化钠0.48g。（2）氯化钠等渗当量法：是指与1g药物呈等渗的氯化钠的质量。等渗调节剂的用量可用下式计算。W=0.9%V-EX式中，W为配制等渗溶液需加入的氯化钠的量（g），V为配制溶液的体积（ml），E为1g药物的氯化钠等渗当量，X为溶液中药物的量（g）。例2.配制2%盐酸麻黄碱注射液200ml，欲使其等渗，需加入多少克氯化钠或无水葡萄糖。已知：1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量为0.28，无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为0.18。设：采用氯化钠调节盐酸麻黄碱溶液等渗，需加入的氯化钠量为X；采用葡萄糖调节盐酸麻黄碱溶液等渗，需加入的葡萄糖量为Y。W=0.9%×200-0.28×（2%×200）=0.68（G）（3）等张调节：等渗和等张溶液定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液亦不一定等渗。（四）注射剂的工艺流程注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。（五）注射用水的质量要求及其制备1.注射用水的质量要求注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。其质量要求在《中国药典》中有严格规定，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0～7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，并规定应于制备后12小时内使用。2.注射用水的制备（1