初级药师考试辅导-相关专业知识-固体制剂

初级药师考试辅导相关专业知识第1页固体制剂一、粉体学基础粉体是无数个固体粒子集合体的总称，粒子是粉体运动的最小单元，粉体学是研究粉体的基本性质及其应用的科学。在制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1μm到片剂的10mm。众所周知，物态有三种，即固体、液体、气体，液体与气体具有流动性，固体没有流动性。但将大块儿固体粉碎成粒子群之后则：①具有与液体相类似的流动性；②具有与气体相类似的压缩性；③具有固体的抗变形能力。因此常把“粉体”视为第四种物态来处理。在粉体的处理过程中，即使是一种物质，如果组成粉体的每个粒子的大小及粒度分布以及粒子形状不同、粒子间孔隙中充满的气体及吸附的水分等不同，也会严重影响粒子间的相互作用力，使粉体整体的性质也发生变化，因此很难将粉体的各种性质像气体、液体那样用数学模式来描述或定义。然而粉体技术也能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法，因而日益受到药学工作者的关注。在医药产品中固体制剂占70%～80%，含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等。涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、斜粒、干燥、压片、包装、输送、贮存等。多数固体制剂根据不同需要进行粒子加工以改善粉体性质来满足产品质量和粉体操作的需求。（一）粉体粒子的性质1.粒子径与粒度分布粒子的大小是决定粉体的其他性质的最基本性质。（1）粒子径的表示方法1）几何学粒子径：根据几何学尺寸定义的粒子径，如三轴径、定方向径（投影径）、体积等价径等。一般用显微镜法、库尔特记数法等测定。2）筛分径：又称细孔通过相当径。3）有效径：粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径。因此又称Stock’s径，记作DStk。4）比表面积等价径：与欲测粒子具有等比表面积的球的直径，记作DSV。采用透过法、吸附法测得比表面积后计算求得。（2）粒度分布：表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度。（3）平均粒子径：为了求出由不同粒径组成的粒子群的平均粒径，首先求出前面所述具有代表性的粒径，然后求其平均值。中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示。（4）粒子径的测定方法：粒子径的测定原理不同，粒子径的测定范围也不同，下表列出了粒径的不同测定方法与粒径的测定范围。表粒径的测定方示与适用范围测定方示粒子径/μm测定方法粒子径/μm光学显微镜0.5-库尔特计数法1-600电子显微镜0.001-气体透过法1-100筛分法40-氮气吸附法0.03-1沉降法0.5-2002.粒子的形状粒子的形状系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像。为了用数学方式定量地描述粒子的几何形状，习惯上将粒子的各种无因次组合称为形状指数，将立体几何各变量的关系定义为形状系数。（1）形状指数球形度：亦称真球度，表示粒子接近球体的程度。初级药师考试辅导相关专业知识第2页圆形度：表示粒子的投影面接近于圆的程度：（2）形状系数：某粒子的比表面积形状系数越接近于6，该粒子越接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形状系数大于6，常见粒子的比表面积形状系数在6～8范围内。3.粒子的比表面积比表面积是表征粉体中粒子粗细的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数，可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径。比表面积不仅对粉体性质，而且对制剂性质和药理性质都有重要意义。（1）比表面积的表示方法：根据计算基准不同可分为体积比表面积Sv和重量比表面积Sw。体积比表面积是单位体积粉体的表面积；重量比表面积是单位重量粉体的表面积。（2）比表面积的测定方法：直接测定粉体比表面积的常用方法有气体吸附法和气体透过法。此外，还有溶液吸附、浸润热、消光、热传导、阳极氧化原理等方法。（二）粉体的密度与孔隙率1.粉体的密度系指单位体积粉体的质量。粉体的密度根据所指的体积不同分为真密度、颗粒密度、松密度三种。（1）真密度：是指粉体质量（W）除以不包括颗粒内外空隙的体积（真体积Vt）求得的密度。（2）颗粒密度：是指粉体质量除以包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积Vg所求得的密度。（3）松密度：是指粉体质量除以该粉体所占容器的体积V求得的密度，亦称堆密度。2.空隙率空隙率是粉体层中空隙所占有的比率。颗粒的充填体积（V）是粉体的真体积（Vt）、颗粒内部空隙体积（V内）与颗粒间空隙体积（V间）之和，即V=Vt+V内+V间。根据定义：也可以通过相应的密度计算求得。空隙率的测定方法还有压汞法、气体吸附法等。（三）粉体的流动性与充填性1.粉体的流动性粉体的流动性与粒子的形状、大小、表面状态、密度、孔隙率等有关，加上颗粒之间的内摩擦力和黏附力等的复杂关系，粉体的流动性无法用单一的物性值来表达。然而粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响较大。粉体的流动形式很多，如重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动等，其对应的流动性的评价方法也有所不同表流动形式与其相对应的流动性评价方法种类现象或操作流动性的评价方法重力流动瓶或加料斗中的流出旋转容器型混合器，充填流出速度，壁面摩擦角休止角，流出界限孔径振动流动振动加料，振动筛充填，流出休止角，流出速度，压缩度，表观密度压缩流动压缩成形（压片）压缩度，壁面摩擦角内部摩擦角流态化流动流化层干燥，流化层造粒颗或片剂的空气输送休止角，最小流化速度初级药师考试辅导相关专业知识第3页（1）粉体流动性的评价与测定方法1）休止角：粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力和粒子间摩擦力的作用，当这些力达到平衡时处于静止状态。休止角是此时粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。常用的测定方法有注入法、排出法、倾斜角法等。休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法。休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30°时流动性好，θ≤40°时可以满足生产过程中对流动性的需求。2）流出速度：是将物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的时间来描述。3）压缩度：将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初松体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算最松密度ρO与最紧密度ρf；根据下式计算压缩度C。压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度20%以下时流动性较好，压缩度增大时流动性下降，当C值达到40%～50%时粉体很难从容器中自动流出。（2）粉体流动性的影响因素与改善方法：①增大粒子大小；②粒子形态及表面粗糙度，球形粒子的光滑表面，能减少接触点数，减少摩擦力；③含湿量，由于粉体的吸湿作用，粒子表面吸附的水分增加粒子间黏着力，因此适当干燥有利于减弱粒子间作用力；④加入助流剂，在粉体中加入0.5%～2%滑石粉、微粉硅胶等助流剂时可大大改善粉体的流动性，但过多的助流剂反而增加阻力。2.粉体的充填性充填性是粉体集合体的基本性质，在片剂、胶囊剂的装填过程中具有重要意义。松密度与孔隙率反映粉体的充填状态，紧密充填时密度大，孔隙率小。助流剂对充填性有影响，助流剂的粒径较小，一般为40μm左右，与粉体混合时在粒子表面附着，减弱粒子间的黏附从而增强流动性，增大充填密度。助流剂微粉的添加量在0.05%～0.1%（w/w）范围内最适宜，过量加入反而减弱流动性。马铃薯淀粉中加入微粉硅胶，使淀粉粒子表面的20%～30%被硅胶覆盖，防止粒子间的直接接触，黏着力下降到最低，松密度上升到最大。（四）粉体的吸湿性与润湿性1.吸湿性吸湿性是指固体表面吸附水分的现象。药物的吸湿性与空气状态有关。将物料长时间放置于一定空气状态后物料中所含水分为平衡含水量。不同药物的平衡水分随空气状态的变化而变化。CRH是水溶性药物固定的特征参数，是药物吸湿性大小的衡量指标。物料的CRH越小则越易吸湿；反之则不易吸湿。2.润湿性润湿性是固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。接触角最小为0°，最大为180°，接触角越小润湿性越好。（五）黏附性、凝聚性与压缩性1.黏附性与凝聚性在粉体的处理过程中经常发生黏附器壁或形成凝聚的现象。一般情况下，粒度越小的粉体越易发生黏附与凝聚，因而影响流动性、充填性。以造粒方法增大粒径或加入助流剂等手段是防止黏附、凝聚的有效措施。2.粉体的压缩特性粉体具有压缩成形性，片剂的制备过程就是将药物粉末或颗粒压缩成具有一定形状和大小的坚固聚集体的过程。二、固体制剂简介（一）固体制剂的共同特点常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70%。固体制剂的共同特点是：①与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；②制备初级药师考试辅导相关专业知识第4页过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；③药物在体内首先溶解后才能透过生物膜，被吸收入血液循环中。（二）固体制剂的制备工艺与体内吸收途径1.固体制剂的制备工艺对于固体制剂来说物料的混合度、流动性、充填性显得非常重要，如粉碎、过筛、混合是保证药物的含量均匀度的主要单元操作，几乎所有的固体制剂都要经历。固体物料的良好流动性、充填性可以保证产品的准确剂量，制粒或助流剂的加入是改善流动性、充填性的主要措施之一。2.固体剂型的体内吸收路径固体制剂共同的吸收路径是将固体制剂口服给药后，须经过药物的溶解过程，才能经胃肠道上皮细胞膜吸收进入血液循环中而发挥其治疗作用。特别是对一些难溶性药物来说，药物的溶出过程将成为药物吸收的限速过程。若溶出速度小，吸收慢，则血药浓度就难以达到治疗的有效浓度。表不同剂型在体内的吸收路径剂型崩解或分散溶角过程吸收片剂○○○脐囊剂○○○颗粒剂×○○散剂×○○混悬剂×○○溶液剂××○注：O——需要此过程；×——不需要此过程口服制剂吸收的快慢顺序一般是：溶液剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂。固体制剂在体内首先分散成细颗粒是提高溶解速度，以加快吸收速度的有效措施之一。（三）Noyes-Whitney方程对于多数固体剂型来说，药物的溶出速度直接影响药物的吸收速度。药物的溶出速度（dC/dt）可用Noyes—Whitney方程描述：式中，k为溶出速度常数；D为药物的扩散系数；h为扩散边界层厚；V为溶出介质的量；S为溶出界面积。可采取以下措施来加以改善药物的溶出速度：①增大药物的溶出面积。通过粉碎减小粒径、崩解等措施；②增大溶解速度常数。加强搅拌，以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数；③提高药物的溶解度。提高温度，改变晶型，制成固体分散物等。三、散剂（一）散剂的概念与特点散剂系指一种或数种药物与适宜的辅料经粉碎、过筛均匀混合而制成的粉末状制剂。一般的散剂能通过六号筛≥95%；难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通过七号筛≥95%；眼用散应全部通过九号筛。散剂具有以下特点：散剂粉状颗粒的粒径小、比表面积大、容易分散、起效快；外用散的覆盖面积大，可同时发挥保护和收敛等作用；贮存、运输、携带比较方便；制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。但也要注意由于分散度大而造成的吸湿性、化学活性、气味、刺激性等方面的不良影响。初级药师考试辅导相关专业知识第5页（二）散剂的制备1.散剂的制备工艺物料→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装→散剂↑辅料2.粉碎（1）粉碎的目的：固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。①有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；②有利于各成分的混合均匀；③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；④有助于从天然药物中提取有效成分等。（2）粉碎机制：粉碎过程主要是依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。（3）粉碎设备1）研钵2）球磨机：粉碎效果与圆筒的转速、球与物料的装量、球的大小与重量等有关。适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，必要时可充入惰性气体，所以适应范围很广。3）冲击式粉碎机：冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，具有