HE4全新的卵巢癌标志物

HE4：全新的卵巢癌生物标志物概要?卵巢癌流行病学?目前卵巢癌诊断的局限性?HE4--卵巢癌全新标志物?ROMA–卵巢癌风险评估法则?总结Page?2妇科肿瘤现状_世界范围统计资料癌宫颈卵巢内膜新发470,000死亡230,000190,000114,000188,00045,000一个难题：无成熟的早期诊断方法；二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发五年存活率：仅为46%Page?31/5的女性会发生盆腔肿块?20%的女性会被诊断有盆腔肿块1?其中5-10%的女性会因卵巢肿瘤做手术2?这些肿瘤中有13-21%是恶性肿瘤2非恶性肿瘤1CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S46.2NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994;55:S4-S14.恶性肿瘤Page?4概要?卵巢癌流行病学?目前卵巢癌诊断的局限性?HE4--卵巢癌全新标志物?ROMA–卵巢癌风险评估法则?总结Page?5急需提高卵巢癌的生存率—早诊早治各期卵巢癌的5年生存率诊断时各期所占的百分比I期20-27%5-10%52-58%11-17%生存率73-93%45-70%21-37%11-25%II期III期IV期SeminSurgOncol2000;19:3-10Page?6目前卵巢癌的诊断策略?妇科三合诊?血清肿瘤标志物（常用CA125）?影像学––––?阴式彩色B超CTPET-CTMRI细胞学与组织学诊断Page?7卵巢癌血清学标志物的检测?血清学肿瘤标志物检测的优势：?比影像学检测更敏感，更提前?血清检测更简便、检测结果结果客观?在肿瘤筛查、诊断、疗效判断、复发检测等方面应用广泛Page?8寻找更优秀的卵巢癌标志物CA125针对于卵巢癌的诊断价值仅在30-50%I期患者中升高80%的晚期患者中升高然而CA-125在下列良性疾病中升高:子宫内膜异位怀孕出血性囊肿腹腔炎症I/II期卵巢癌检出灵敏度较低临床需要寻找更加敏感、更加特异的标志物来协助卵巢癌的早期诊断Page?9概要?卵巢癌流行病学?目前卵巢癌诊断的局限性?HE4--卵巢癌全新标志物?ROMA–卵巢癌风险评估法则?总结Page?10HE4－－卵巢癌中最有前途的标志物之一?HE4分泌蛋白–活跃释放到体液中?卵巢中的表达限于肿瘤–特异性高?在卵巢癌早期和晚期高度上调–疾病早期灵敏度高?表达与CA125无关–HE4与CA125结合较单个标志物更有价值Page?11HE4在卵巢癌中的表达情况各种癌症中HE4mRNA的基因表达浆液性癌子宫内膜样癌透明细胞癌粘液性癌病例所占百分比阴性弱表达强表达阴性弱表达强表达GalganoetalModernPathol(2019)19;847-853DrapkinetalCancerRes(2019)65;2162-2169HE4抗原在卵巢浆液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌中高度表达Page?12HE4表现更佳的特异性及阳性预测值卵巢癌诊断CA125vs.HE4%绝经前妇女2019AmericanAssociationofClinicalChemistryAnnualMeetingPage?13绝经后妇女HE4具有更佳的PPV，可尽可能减少…?妇科肿瘤医生会接诊更多的误判恶性的患者?对于医生而言–良性疾病患者占用妇科肿瘤医生的手术时间((对于恶性疾病患者等待手术时间延长)?对于患者而言–不必要的担心和不便–不必要的腹中线手术疤痕Page?14卵巢癌诊断灵敏度：HE4联合CA125表现优于单用其中任何一个的灵敏度灵敏度(%)卵巢癌908080.761.276.470灵敏度71.6605040302010043.323.9CA125%HE4CA125+HE4（90%特异性）（95%特异性）（98%特异性）MooreRGGynecolOncol2019Page?15概要?卵巢癌流行病学?目前卵巢癌诊断的局限性?HE4--卵巢癌全新标志物?ROMA–卵巢癌风险评估法则?总结Page?16ROMARiskofOvarianMalignancyAlgorithm卵巢恶性肿瘤风险评估法则对于存在盆腔肿块的妇女进行风险评估的工具Page?17ROMA计算公式的开发ROMA运算公式绝经前妇女:PI=-12.0+2.38xLN[HE4]+0.0626xLN[CA125]绝经后妇女:PI=-8.09+1.04xLN[HE4]+0.732xLN[CA125]预测罹患卵巢癌的可能性ROMA（预测可能性%)=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100判断标准*绝经前妇女绝经后妇女低危25.3%高危≥25.3%低危7.4%高危≥7.4%*ARCHITECT平台判断标准Page?18绝经前妇女计算范例有盆腔肿块的妇女40岁妇女，右侧卵巢有一个10cm大的肿块CA125=32U/mLHE4=40pmol/LPI=-12.0+2.38xLN[HE4]+0.0626xLN[CA125](ROMA)=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100PI=-12.0+2.38xLN[40]+0.0626xLN[32]=-3.00351ROMA=exp(-3.00351)/[1+exp(-3.00351)]*100=4.7%测定CA125和HE4确定有没有绝经，选择公式计算ROMA评价ROMA值绝经前妇女：临界值=7.4%绝经后妇女：临界值=25.3%ROMA=4.7%这个值小于7.4%。这名妇女盆腔肿块是癌的风险比较低。Page?19绝经后妇女计算范例有盆腔肿块的妇女65岁妇女，有一个大的附件囊肿CA125=55U/mLHE4=125pmol/LPI=-8.09+1.04xLN[HE4]+0.732xLN[CA125](ROMA)=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100PI=-12.0+1.04xLN[125]+0.732xLN[55]=-0.13519ROMA=exp(-0.13519)/[1+exp(-0.13519)]*100=46.6%ROMA=46.6%测定CA125和HE4确定有没有绝经，选择公式计算ROMA评价ROMA值绝经前妇女：临界值=7.4%绝经后妇女：临界值=25.3%这个值大于25.3%。这名妇女盆腔肿块是癌的风险比较高。Page?20ROMA运算法则是否可以进一步提高对良恶性盆腔肿块鉴别的准确性?Page?21ROMA实际运用，是否能有中国人群的验证数据？?针对中国人群的ROMA多中心试验的验证数据首个雅培牵头的中国ROMA多中心试验实施中，中国5个研究基地入选(浙江*，福建，江苏，上海，武汉）以建立本地数据验证来自美国及欧洲关于ROMA结论的可行性和准确性Page?22中国ROMA多中心验证试验?5个省市–浙江–上海–江苏–武汉–福建?2019-2019年间?684名女性入组–544名绝经前–140名绝经后?482(70.4%)-良性?202(29.6%)-恶性Page?23试验方法?术前留取10ml血液标本–标本统一检测HE4和CA125(ARCHITECT平台)–检测FSH,LH?2张HE染色的病理切片送至中心病理实验室作最终复核Page?24入组要求?1.受试者入选要求：年龄18岁的妇女，经影像学确诊存在盆腔肿块并拟手术者?1.2.3.4.5.6.受试者排除条件：既往卵巢癌/原发性腹膜癌病史任何已知的活动期癌症肾衰器官移植妊娠双侧卵巢切除者?1.2.3.受试者不被评价：通过影像学确认不存在盆腔肿块未最终确诊盆腔肿块病理类型卵巢转移癌Page?25试验中标志物截断值水平?CA125截断值:–绝经前:200U/mL–绝经后:35U/mL?HE4截断值:–绝经前:70pmol/L–绝经后:140pmo/L?ROMA截断值:–绝经前:=7.4%–绝经后:=25.3%Page?26研究中截断值选择?CA125截断值:–绝经前:200U/mL–绝经后:35U/mL?HE4截断值:–绝经前:70pmol/L–绝经后:140pmo/L?雅培ARCHITECTROMA截断值:–绝经前:=7.4%–绝经后:=25.3%Page?27病例分布：总病例数684例（良性482例，恶性202例）所有例数病理分型BenignOvarianCancerLowMalignantPotentialMetastaticCancerOtherCancerTotal绝经前（例数）438821761544绝经后（例数）（占癌症病例中比例)4448288170(84.2)320(9.9)17(3.5)45(2.5)140684Page?28对于卵巢癌良恶性鉴别表现：ARCHITECTROMA优于单用HE4或CA125图：HE4、CA125、ROMA对于卵巢癌良恶性鉴别的ROC曲线Page?29HE4、CA125、ARCHITECTROMA对于盆腔肿块良恶性鉴别的表现（EOC+LMPvs.良性）BiomarkerSensitivity(%)Specificity(%)PPV(%)NPV(%)HE4CA125ROMA64.0%（112/175)96.1%(463/482）85.5%(112/131)79.4%（139/175)90.7%(437/482）75.5%(139/184)86.9%（152/175)81.5%(393/482）63.1%(152/241)88.0%(463/526)92.4%(437/473)94.5%(393/416)对于盆腔肿块的良恶性鉴别:HE4–具有最佳的特异性和阳性预测价值ROMA–具有最佳的敏感性和阴性预测价值Page?30ARCHITECTROMA准确性：评价卵巢癌风险的灵敏度达86.9%，阴性预测值达94.5%DiseaseBenignEOC+LMPTotalLowRisk(N)HighRisk(N)All(N)SensitivitySpecificity(%)(%)PPV(%)NPV(%)393234168915224148217565786.981.56694.5Page?31ARCHITECTROMA准确识别卵巢癌高危患者---不同分期卵巢上皮癌（EOC）分析EOCStageAgePremenopausal12classifiedaslowriskPostmenopausal6classifiedaslowriskAllI6II1NotIII&IVStaged23TotalEOC74%EOCMisclassified16.2%(12/74)17120247811557.4%(6/81)11.6%(18/155)运用ROMA法则137/155(88.4%)卵巢上皮癌被诊断为高危Page?32ARCHITECTROMA准确识别卵巢癌高危患者---不同分期卵巢上皮癌（EOC）分析绝经状态绝经后绝经前分期病理类型UnknownUnknown浆液性Unknown浆液性I透明细胞IIIIC浆液性IC浆液性IC子宫内膜样IC透明细胞IC粘液性II-III浆液性IIIUnknown浆液性UnknownUnknownUnknown透明细胞I粘液性II透明细胞CA12525.812.922.120.416.416.66.13725.721.550.416.4106.6272.727.213.857116.6HE4ROMA53.40.17237.30.07946.60.13830.80.0922.80.05845.30.11240.60.05145.80.18744.50.14665.90.18444.30.21826.60.06732.80.03233.60.03630.80.02644.10.05638.60.04543.10.06EOC亚组：18例ROMA未识别的EOC患者中，HE4、CA125几乎也没有提示性升高Page?33中国雅培ARCHITECTROMA多中心试验－－研究结论在中国人群中：?