药理学第十二章-镇静催眠药

中枢神经系统药理镇静催眠药解热镇痛抗炎药镇痛药抗精神失常药第十五章Sedative-hypnotics背景人的一生中约1/3的时间用于睡眠威廉德蒙特博士认为：由于24小时社会的出现，21世纪的人们正生活在一个病态睡眠的社会中。1986年美国“挑战者”号航天飞机爆炸1979年三涅岛的核泄漏事件1986年切尔诺贝利核泄漏事件均与操作人员疲劳操作判断失误有关镇静催眠药据美国调查，过去20年中，失眠症患病率为30-35%，其中10-15%相当严重。93年世界镇静催眠药市场销售8亿美元。近20多年来，BDZ类药物用量极剧增加，其滥用已超过阿片类。目前正处于剧烈的社会变革时期，人们生活和竞争压力越来越大，心理健康状况不容乐观，老年人口比重不断上升，失眠症患病率还在不断上升。镇静催眠药现状能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪镇静药（sedatives）能促进和维持近似生理睡眠催眠药（hypnotics）定义选择性地缓解紧张忧虑、激动和失眠抗焦虑药(antianxietyagents)镇静催眠药镇静催眠药分类苯二氮卓类Benzodiazepines镇静催眠药水合氯醛甲丙氨酯其他类巴比妥类Barbiturates梦魇夜惊梦游3、4SWS生理睡眠正常的生理性睡眠快动眼睡眠（REM）rapid-eyemovementsleep非快动眼睡眠（NREM）non-rapid-eyemovementsleep1、2、25%交替4-6次75%促进生长恢复体力记忆恢复智力发育SLEEP第一节苯二氮卓Benzodiazepines又属抗焦虑药镇静催眠药多为1，4-苯并二氮卓的衍生物(BDZ)CR7R'2NCR1R2CR3NR4根据血浆半衰期长短分三类：镇静催眠药长效类地西泮diazepam,安定氟西泮flurazepam分类短效类三唑仑triazolam中效类氯氮卓chlordiazepoxide奥沙西泮oxazepamJizhi一、药理作用及临床应用抗焦虑作用镇静催眠抗惊厥、抗癫痫作用中枢肌松作用其他影响呼吸功能抑制心血管镇静催眠药小于催眠剂量时即可抗焦虑，显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状。且可产生暂时性记忆缺失作用。选择性作用于调节情绪反应的边缘系统。镇静催眠药抗焦虑用途Back优点心脏电击复律或内镜检查前给药(iv)用于治疗焦虑症麻醉前给药镇静作用快而确实可产生暂时性记忆缺失安全范围大预防惊厥、癫痫发生中枢性肌肉松弛作用镇静催眠缩短睡眠诱导时间,提高觉醒阈，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间主要延长NREM第2期,明显缩短第4期,对REM抑制作用不明显。苯二氮卓类诱导的睡眠特点镇静催眠药用途对REM影响小依赖性及戒断症状较轻治疗指数高，对呼吸影响小不良反应较轻，无后遗效应无明显肝药酶诱导作用，耐受性发生率低治疗失眠症,特别是焦虑性失眠（应注意用药剂量和时间）镇静催眠抗惊厥、抗癫痫所有苯二氮卓类药物都可抗惊厥，用于多种原因所致的惊厥对癫痫大发作及癫痫持续状态疗效显著不能减少原发病灶的异常放电,但限制该放电向周围的扩散，主要与其增强GABA能神经功能有关地西泮静脉注射是治疗癫痫持续状态的首选方法BACK镇静催眠药骨骼肌张力降低，一般不影响正常活动镇静催眠药中枢性肌肉松弛作用Back特点用途用于大脑或脊髓损伤所致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态，以减轻痉挛性疼痛.二、作用机制1.苯二氮卓受体图镇静催眠药GABAA受体:为一大分子复合体为一配体--门控性Cl-通道与GABAA受体的分布基本一致BDZ-R受体分布:皮层、边缘系统及中脑、脑干和脊髓P114GABA介导的神经抑制效应：GABAA受体结构特点:GABAA受体激活Cl-通道开放Cl-内流神经细胞超极化产生抑制效应镇静催眠药GABA*有α、β、γ、δ、ρ5个多肽链亚单位*有5个结合域--GABA、苯二氮卓类、巴比妥类、印防己毒素和类甾醇麻醉药聚合部分构成Cl-通道。2.苯二氮卓类增强GABA能神经的功能图增强GABA的抑制效应直接开放Cl-通道↑GABA所致的Cl-通道开放频率Cl-内流增多促进GABA+GABA-RBDZ+BDZ-R增强GABA与GABAA受体相结合增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应三、体内过程口服吸收良好。肌注吸收慢而不规则。静注作用快而短暂。血浆蛋白结合率较高。脂溶性高。主要在肝脏代谢，经肾排出。多数药物的代谢产物仍有生物活性，且t1/2更长。肝功能不良、老年及酒精可延长其作用时间。长期用药可致蓄积。可通过胎盘，也可经乳汁排泄.1.常见头昏、嗜睡、乏力等2.急性中毒过量，致昏迷及呼吸抑制特异性解毒药——氟马西尼3.耐受性、习惯性及成瘾性（发生率较低）长期应用突然停药---反跳及戒断症状4.其他心血管抑制，共济失调等四、不良反应孕妇、哺乳妇女忌用；老年人、肝功不良者慎用巴比妥类Barbiturates巴比妥酸的衍生物按脂溶性高低分类长效类苯巴比妥巴比妥中效类戊巴比妥异戊巴比妥短效类司可巴比妥超短效类硫喷妥巴比妥类Barbiturates亚类药物显效时间(h)维持时间(h)主要用途长效苯巴比妥巴比妥0.5～16～8抗惊厥镇静催眠中效异戊\戊巴比妥0.25～0.53～6抗惊厥镇静催眠短效司可巴比妥0.252～3抗惊厥镇静催眠超短效硫喷妥iv立即0.25静脉麻醉巴比妥类作用与用途1镇静、催眠2抗惊厥、抗癫痫巴比妥类Barbiturates作用及应用可明显缩短REM时间有肝药酶诱导作用久用停药REM反跳性延长，导致依赖性；较易耐受有后遗效应（“宿醉”现象）大剂量明显抑制呼吸中枢4增强中枢抑制药作用3麻醉及麻醉前给药增强GABA介导的Cl-内流——延长Cl-通道的开放时间，引起超极化较高浓度时可直接抑制Ca2+依赖性递质释放，并直接增加Cl-内流-------------拟GABA作用巴比妥类Barbiturates作用机制后遗作用（“宿醉”现象）耐受性、习惯性及成瘾性急性中毒直接死因——深度呼吸抑制解救：NaHCO3碱化血液和尿液，加速其排泄巴比妥类Barbiturates不良反应BIJIAO本章重点内容苯二氮卓类的药理作用特点比较两类药物作用机制、药理作用、临床用途及不良反应的异同镇静催眠药药理氟马西尼Flumazenil，安易醒主要用于苯二氮卓类过量的治疗和诊断，能有效的催醒患者和改善中毒所致的呼吸和循环抑制逆转苯二氮卓类的中枢镇静作用（用于麻醉后的苏醒）还可用于改善酒精性肝硬化病人的记忆缺失等症状镇静催眠（BDZ）应用：失眠症麻醉前给药、心脏电复律、内窥镜检查多用地西泮静脉注射注意•安全范围大，不产生麻醉作用，无呼吸抑制•对REM影响小，停药反应轻•作用快而确切•可产生暂时性记忆缺失•缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间特点镇静催眠药所有催眠药均缩短快动眼睡眠时相（REM）停药时则代偿性反跳延长，而使梦魇增多