CAR-T细胞技术产品生产质量管理指导意见(征求意见稿)

1/18CAR-T细胞技术产品生产质量管理指导意见（征求意见稿）上海药品审评核查中心2019年6月2/18CAR-T细胞技术产品生产质量管理指导意见目录一、目的..........................................................3二、适用范围......................................................3三、法规依据......................................................3四、CAR-T产品特点及工艺流程.......................................3(一)定义........................................................3(二)CAR-T产品特点...............................................4(三)CAR-T产品生产工艺...........................................4五、内容..........................................................5(一)人员和卫生..................................................5(二)厂房设施和设备..............................................51.厂房.................................................62.设施设备.............................................7(三)生产管理....................................................81.细胞分离（分选）.....................................92.CAR-T细胞制备........................................93.多批次生产要求......................................10(四)物料管理...................................................111.生产用原材料........................................112.不合格、回收和退回..................................14(五)质量管理...................................................141.质量控制............................................142.留样及稳定性........................................153.物料和产品放行......................................16(六)贮藏与运输.................................................161.产品贮藏............................................162.产品的运输..........................................16(七)标识与追溯.................................................173/18一、目的为推动和支持CAR-T免疫细胞产品的规范化生产，研究出一套适应CAR-T免疫细胞技术治疗行业快速发展的监管模式、制定科学的指导原则、明确行业标准、规范临床应用，保证CAR-T免疫细胞的质量、安全性和有效性，在制备过程中避免污染、交叉污染、混淆及差错，指导检查员开展CAR-T免疫细胞生产现场GMP（《药品生产质量管理规范》）检查，参照《药品生产质量管理规范》等相关规定和指导原则，基于目前的相关认识和管理现状，制订本意见，旨在提供给检查员关于CAR-T治疗产品不同于其他传统药品的特殊性，以便于更好地实施检查。二、适用范围本意见适用于对自体CAR-T细胞技术产品制备企业的全过程GMP检查时提供指导，CAR-T细胞技术产品的制备过程指从供者获得供者细胞到细胞成品输入到受者体内的一系列体外操作的过程。但不包括对在临床使用的医疗机构采集病人血液及回输的过程。并且该自体CAR-T细胞治疗产品主要适用于按照药品进行研发与注册申报的产品。对于按照医疗技术或其他管理路径研发的细胞治疗技术/产品，应执行其他相应管理规定及技术要求。检查组应参照现行版《药品生产质量管理规范》的要求、结合本指导意见实施检查。本意见旨在先行在XX地区进行试用，鉴于目前对于此类产品认知的局限性，在实践过程中将不断的进行修订完善。三、法规依据《中华人民共和国药品管理法》及实施条例、《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）及附录、《中国药典》（2015年版）三部、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》及相关问题解读、《免疫细胞制剂制备质量管理自律规范》等四、CAR-T产品特点及工艺流程(一)定义CAR-T（ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy）细胞治疗产品，又称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是指通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接4/18杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆T细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。CAR-T经历了四代结构，使CAR-T往更为精准、更为高效、更为持久的方向发展。目前，在临床试验上，CAR-T技术已经发展到第三代。图表1CAR-T技术发展与演变(二)CAR-T产品特点CAR-T被称为是“活”的药物，是一种以患者自身细胞为原料生产的极为个性化的治疗技术产品，其商业化成产具有小批量、多批次的特点。由于起始原料来自于不同患者个体，其异质化程度高、且制备工艺复杂（分选、激活、转导、扩增和洗涤等），导致工艺性能稳健性较差，较难设定统一的标准限度，存在较大工艺失败的可能（10%左右）。此外，由于是活细胞制剂，本身不耐受终端除菌和病毒灭活，终产品具有较高的外源因子污染和病毒安全性风险。(三)CAR-T产品生产工艺5/18图表2CAR-T细胞技术产品的工艺流程概况CAR-T细胞技术产品的制备及使用主要涉及以下环节：首先从肿瘤患者外周血中分离富集及活化免疫T细胞；之后利用基因工程技术导入嵌合抗原受体基因，使其成为能特异性识别和杀伤癌细胞的T细胞，即CAR-T细胞；再将其在体外培养并进行大量扩增；最终将扩增后的CAR-T细胞再次注入患者体内，达到清除癌细胞的效果。其生产的全过程均要求在符合现行药品生产质量管理规范（currentGoodManufacturePractice，cGMP）的条件下进行。五、内容(一)人员和卫生企业应配备与免疫细胞制剂生产和检验相适应的人员，关键人员中生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应具有与职责相关的专业知识（细胞生物学、微生物学、生物学、免疫学、生物化学等），至少具有三年从事相关生产或质量管理的实践经验。从事免疫细胞制剂生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）应当经过生物安全防护的培训。全生产过程中的污染和/或交叉污染的防控，在感染性样本的制备区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服，并定期评估。应当采取措施保证与产品质量有关人员的健康状况，并确保在产品的生产过程中，不会引入某些对产品质量产生不利影响的传染病，或体表有损伤的人员外露伤口参与产品的生产。(二)厂房设施和设备6/181.厂房CAR-T细胞生产场地的面积应能满足开展CAR-T细胞制剂制备各项功能的需要。生产场地的设计与建设应遵循物理隔离的建筑设计原则，以产品安全为核心，应能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，有关不同原材料和/或成品的生产活动应在时间或空间上分开，同时确保人员防护。1.1.生产区生产区一般包括制备区、储存区、质控区等，各区应相对独立。CAR-T细胞的生产和环境要求应符合GMP规范。质粒（如有）、病毒载体/非病毒载体（如有）、CAR-T细胞应分为三个独立生产区域，病毒载体与CAR-T细胞不应共用HVAC系统，以避免交叉污染，洁净度级别应根据生产操作的风险，并参考GMP无菌药品附录设计相应的洁净度级别。质粒生产区一般包括发酵区、纯化区和过滤分装区；病毒载体生产区一般包括细胞培养区、病毒收获（质粒转染）区、纯化区和过滤分装区；CAR-T细胞生产区一般分为PBMC分离、CAR-T细胞制备和CAR-T成品冷冻等功能区。感染性样本（如HBV携带者）与非感染性样本的处理及制备场所应在独立的物理空间。感染性样本制备间宜采用负压送风过滤后外排，不再利用回风循环，或采用负压室。污物传递直接通向污物灭活室，或采用原位灭活消毒。生产区应设置门禁，以避免未授权人员进入。1.2.仓储区仓储区应有足够的空间，放置各类物料和产品，包括原辅料、中间产品和成品仓储区的设置和分区应避免不同产品或物料的混淆和污染。仓储区应保持清洁、干燥、保持在可接受温度范围内。仓储区应按功能分区，如：血样接收存储区、原辅料区和成品储存区。血样接收存储区：应每份血样均贴有完整标签，进行唯一识别码登记、编录和标识。应有独立的血液样本适用的存储设备，并根据生产工艺合理制定血液样本的接收、检验、储存和发放规程。原辅料仓储区：应尽可能避免混淆，原辅料供应商应提供物料证明文件，仓储管理严格与药品GMP保持一致。质粒、病毒载体、菌毒种/细胞库应由隔离储存。7/18成品储存区：在CAR-T成品储存时应密切监测液氮罐的储存条件，应确保及时补充液氮。待检品和成品应分类分罐存放。1.3.质量控制区质量控制区及其空调系统应独立设置，与体细胞检测相关的实验室应满足相应生物安全等级和洁净度级别的要求。质量控制区一般分为细胞检测区、微生物检测区、理化检测区和分子检测区等。细胞检测区应独立设置，使用专用检验设备，并应配备原位灭活或消毒的设备。如涉及空调净化系统，应独立设置，避免交叉污染。应有独立的分子检测区域，以避免气溶胶扩散与交叉污染，分子检测区域一般有试剂准备、标本制备和基因扩增操作区域，阴性样本操作和阳性样本操作区域应相互独立，避免空气的直通流通，以避免交叉污染。对于有生物安全风险操作的应配置缓冲间。基于风险，部分区域应设置独立的废气排放系统，同时在处理感染性样本时应符合相应生物安全等级的规范。1.4.辅助区辅助区一般包括清洗清洁区、灭菌区和废弃物处理区。应有独立的废弃物处理区，对生物活性物质进行灭活处理。医疗废弃物应有独立的放置场所，其处理应按照《医疗废弃物管理条例》的要求执行。2.设施设备2.1.公用设施设备为控制交叉污染，厂房和设施及设备应根据CAR-T产品特性、工艺流程，进行相应的洁净度级别要求的设计和使用。2.1.1.空调系统CAR-T产品生产区域应配备有效通风和空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度和湿度控制和净化过滤措施，保证环境要求。洁净区和非洁净区之间、不同级别洁净区之间压差应≥10pa；如可能，相同洁净级别的不同区域也应保持适当的压差梯度。2.1.2.工艺用气体应保证CAR-T产品在生产过程使用气体的质量。对产品有直接接触的气体应进行除菌过滤，并对气体过滤器进行完整性确认。8/182.1.3.水系统保证CAR-T产品生产用水的质量，并进行日常监测，保证水中无污染物。注意水系统的维护，防止