B型流感病毒的流行病学与免疫学研究成果

精品WORD文档下载可编缉使用B型流感病毒的流行病学与免疫学研究成果B型流感病毒的流行病学与免疫学研究成果本文关键词：免疫学，流行病学，研究成果，流感，病毒B型流感病毒的流行病学与免疫学研究成果本文简介：Abstract：InfluenzaBvirus(IBV)isasegmentednegative-strandRNAvirus,whichoftencauseslocaloutbreakorseasonalepidemicalongwithinfluenzaAvirus(IAV)intheworlB型流感病毒的流行病学与免疫学研究成果本文内容：Abstract：InfluenzaBvirus(IBV)isasegmentednegative-strandRNAvirus,whichoftencauseslocaloutbreakorseasonalepidemicalongwithinfluenzaAvirus(IAV)intheworld.Itispathogenictochildren,teenagersandelderlypeopleandhasahighermortalityrateinchildrenandadolescents,soitposesaserious精品WORD文档下载可编缉使用threattopublichealthandhealth.IBVismorelikelytocausecomplicationsthanIAVandthediseaseburdenofIBVevenexceedsIAVintheepidemicseason.Recently,especiallyafterwinterof2021,IBVhasbecomethedominantstraininmanyareasofourcountryandseriouslyaffectspeople'shealth.Inviewofthis,thisarticlereviewsthestructure,epidemiology,immunologyandpreventionofIBV,aimingatenhancingpublic'sperceptionsofthevirusandprovidingreferenceformakingstrategiesforpreventionandcontrolofinfluenzaB.Keyword：influenzaBvirus;etiology;epidemiology;immunology;researchadvance;流感病毒(Influenzavirus)可引起人和其他动物季节性或大流行性流感的发生,根据其核蛋白(NP)和基质蛋白(M1)抗原性不同,可以分为A、B、C、D四个型[1-2]。其中,A型流感病毒(IAV)流行广泛,可感染人和多种动物[3],是引发人类及畜禽流感的主要类型。B型流感病毒(IBV)宿主特异性较强,目前报道主要感染人和海豹[4-5]。C型流感病毒主要感染人和猪,D型流感病毒主要感染猪和牛[6]。其中,IBV是Francis等在1940年首次从患病儿童体内分离获得,随后在1971年,Chang等报道从犬中也分离得到了IBV,精品WORD文档下载可编缉使用2000年荷兰科学家Osterhaus等又从海豹中成功分离[4]。在长期的进化中,根据病毒HA片段核苷酸序列差异,IBV主要分为两大谱系,即以B/Victoria/2/87毒株为代表的B-Victoria分支和B/Yamagata/16/88毒株为代表的B-Yamagata分支。流感几乎每年都会暴发,给人群造成了不同程度的呼吸系统疾病,对全球公共卫生造成了严重的威胁。大流行性流感主要由IAV引发,但IBV引发的季节性流感同样不容忽视。70多年来,IBV曾引起16次流感局部暴发和流行,感染后发病率和死亡率较高,多发于儿童及青少年[7-8],研究人员对美国1976–1999年流感相关死亡的调查分析发现,IBV引起的死亡率仅低于IAV的H3N2亚型,高于IAV的H1N1亚型[9],另外对美国1997–2009年间流感相关死亡的流行病学分析表明,由IBV引发的死亡率约为29%[10]。2021年入冬以来,以Yamagata谱系为主IBV与IAV中的H1N1、H3N2亚型在我国区域流行,且IBV在我国很多地区成为了引起流感发生的优势流行毒株,严重影响人们的健康[11]。本文综述了IBV最新的研究进展,旨在为疫苗的选择使用及新型抗病毒药物的研发提供科学依据及思路。1、IBV的结构特性IBV为单股负链分节段RNA病毒,其基因组分为8个节段,精品WORD文档下载可编缉使用编码11个蛋白,分别为3种聚合酶蛋白PA、PB1、PB2,核蛋白NP,非结构蛋白NS1,核输出蛋白NS2,基质蛋白M1,离子通道蛋白BM2和3种表面糖蛋白HA、NA、NB。其中,PB1由节段1编码,PB1是一个转录酶,参与RNA转录延伸的过程中催化核苷酸的加入[9]。PB2由节段2编码,该蛋白是CAP依赖的核酸内切酶,参与病毒mRNA合成起始时引物的生成,即将宿主的帽子RNA切下后转移到自身mRNA的5?端以起始病毒mRNA的转录[12]。PA由节段3编码,主要参与病毒蛋白的磷酸化[13]。PA、PB1和PB2一起组成流感病毒转录和复制所必需的RNA依赖的RNA聚合酶复合物[14]。血凝素蛋白HA由节段4编码,HA的主要功能为识别宿主细胞膜上的唾液酸受体,促使病毒囊膜和细胞膜进行融合,为病毒入侵宿主细胞提供便利[15]。NP由节段5编码,NP是流感病毒的核蛋白,对病毒的转录和复制起着关键的作用,是形成vRNP的主要骨架,也是区别不同类型流感病毒的主要依据之一[16]。NA和NB均由节段6编码,NA是一种水解酶,具有水解唾液酸的活性,可将子代病毒从感染的细胞表面水解,促进子代病毒的释放。NB包括18个氨基酸残基组成的胞外区、22个氨基酸残基组成的跨膜区以及60个氨基酸残基组成的胞内区,NB对病毒在体内的复制及传播不是必需的[14,16]。节段7编码M1和BM2蛋白,M1为病毒的基质蛋白,除了参与维持病毒的形状外,还与病毒的复制效率有关,BM2则主要参与调控病毒粒子的脱壳,促精品WORD文档下载可编缉使用进病毒RNA的释放等[17]。NS1和NS2均由节段8编码,NS1是一个多功能蛋白,不但对病毒的复制至关重要,还参与抑制宿主细胞中干扰素介导的天然免疫抗病毒反应[18-19];NS2则主要参与病毒vRNP的出核[20]。另外,IBV与其他类型流感病毒的区别见表1。2、IBV的流行病学IBV具有季节性流行的特点,且对特殊人群易感。近年来,关于IBV引起季节性流感的报道越来越多,IBV存在与H1N1及H3N2共同流行的趋势,每隔2–4年会成为流行的优势毒株,且两个谱系交替流行[9]。在我国历史上IBV的感染高峰主要有3次,分别为1994年、1997年和2000年[21]。IBV不像IAV在自然界中存在中间宿主,因此不会引起流感大流行[22]。IBV除具有季节性局部流行的特点外,尤其对儿童、青少年及老人等特殊群体易感,Koutsakos等[23]对英国2021–2021年间IBV感染人群年龄统计发现,主要集中在5–14岁;研究人员对2008年澳大利亚季节性流感的调查中发现,54%的发病人群是由IBV引起的,且IBV感染者多数为儿童[24],泰国[25]、苏格兰[26]、吉隆坡等[27]地也存在类似的情况,我国也不例外[28]。儿童自身抵抗力差,感染流感病毒后若得不到及时救治还会引发细菌的继发性感染[29],诱发心脏疾病,造成死亡。据美国流感研究与监测中心报道,2021–2021年间因流感病毒感染死亡的儿童病例精品WORD文档下载可编缉使用中被确诊为IBV感染的比例高达38%[30],中国疾病预防控制中心对我国2003–2008年流感病毒引起的死亡病例进行统计发现,超过一半以上的病例与IBV感染有关[31]。还有报道称,IBV在儿童感染中引起的死亡率甚至高于IAV[32]。Walther等[33]对IBV临床感染病例研究发现,在B型流感两个谱系中相对于Yamagata系,Victoria系对儿童更易感,分析其原因发现与受体结合的偏好性有关,即Yamagata系主要结合α-2,6唾液酸,Victoria系既能结合α-2,6唾液酸,还可以结合α-2,3唾液酸;呼吸道中的唾液酸会随着年龄的变化而发生改变,儿童呼吸道中主要含与Victoria系偏好结合的α-2,3唾液酸受体,而成年人呼吸道中主要含有与Yamagata系偏好结合的α-2,6唾液酸受体,这样就造成了Victoria系对儿童更易感的现象存在。2021年入冬以来,我国大范围暴发流感疫情,根据国家流感中心流感周报发布的数据,对2021年第1周至2021年第12周次(共64周)数据进行统计分析发现,2021年第1–46周,我国的南北地区流感的发生情况存在一定的差异。南部地区主要有3个高峰期,即第9–22周,主要以IBV的Victoria谱系与H1N1共同流行为特征;25–40周为第2个高峰期,则出现了主要以H3N2为优势毒株的特征;第41周至次年第12周为第3个高峰期,主精品WORD文档下载可编缉使用要以IBV的Yamagata谱系与H1N1共同流行为特征(图1A)。北部地区的第1–15周,呈现出H3N2与H1N1共同流行的特点,且具有H1N1逐渐取代H3N2的趋势。第16–46周间,北部地区流感病毒的检出率一直处于较低水平(图1B)。2021年的第47周至2021年的第8周,无论是南部还是北部地区,流感均进入高发期,尤其在52周前后达到了发病高峰,主要流行的是IBV的Yamagata谱系与H1N1为共同流行优势毒株;另外,我国南部地区还分离出了Victoria谱系毒株,所占比例较少。3、IBV的免疫学3.1、IBV诱发的天然免疫应答流感病毒感染宿主后,首先通过HA与细胞表面的唾液酸受体结合,介导了病毒的吸附与进入,但与IAV不同,IBV的HA与唾液酸受体的结合力较弱[23-34]。IBV病毒进入宿主后,首先触发的是机体的天然免疫应答,且诱发的天然免疫应答比IAV更早更快[35],Trevor等[36]认为这与入核时间有关,IBV的vRNP是通过细胞内吞作用的前段即初级内体(Earlyendosome)入核,而IAV的vRNP则是通过细胞内吞作用的中段即次级内体(Lateendosome)入核,因此IBV诱发了更早更快的宿主天然免疫应答。有报道称,IBV在DC细胞中诱发的干扰素不但比IAV早(IBV感染后2–4h干扰素-λ的mRNA即可达到峰值,而IAV感染后诱发的干扰精品WORD文档下载可编缉使用素-λ的mRNA却在8–16h达到峰值),而且干扰素的产生与病毒的复制及转录无关[4]。IBV引起的宿主天然免疫应答主要是通过RIG-I介导的信号通路完成的,其机制为NS1蛋白的N端与TRIM25发生结合,进一步形成RIG-I/TRIM25/NS1三元复合物,阻止了NS1的C端对RIG-I泛素化的抑制,从而保证了RIG-I迅速发生泛素化并定位于线粒体,将信号向下游传导,引起下游转录因子的活化,引发了宿主中大量炎症因子、干扰素及干扰素诱导基因等免疫因子的表达[37]。另有报道指出,MDA-5介导的信号通路在IBV引起的天然免疫应答中也起到了一定的辅助作用[38]。干扰素诱导基因PKR在细胞及动物水平上均能抑制IBV的复制,而PKR的产生则依赖于vRNP在细胞质内的出现,且vRNP在体外也可以激活PKR的生物活性[21]。3.2、IBV诱发的体液免疫应答与IAV