北医李睿医考：降糖治疗与心血管病预防

大血管并发症是2型糖尿病患者致死致残的主要原因，因此防治大血管病变是糖尿病综合管理的关键目标。本年度内揭晓的两项降糖治疗研究为此提供了重要信息，对于糖尿病患者心血管并发症的防治必将起到深远影响。长风破浪会有时：EMPA-REG研究自从UKPDS（英国前瞻型糖尿病研究）结束以来的20余年的时间里，国内外学者不懈探索，以求通过降低血糖水平降低糖尿病患者大血管事件风险，但均未取得预期结果。迄今为止，各种临床常用的降糖药均无可靠研究证实能够显著改善糖尿病患者大血管预后。新型降糖药物钠-葡萄糖同向转运体-2（SGLT-2）抑制剂通过增加葡萄糖在尿液中的排泄发挥降糖作用，而不依赖于胰岛素途径，其机制有别于其他降糖药，因而其对心血管终点事件的影响备受关注。EMPA-REGOUTCOME研究（EmpagliflozinCardiovascularOutcomeEventTrialinType2DiabetesMellitusPatients，2型糖尿病患者恩格列净心血管终点事件试验）显示，应用SGLT-2抑制剂恩格列净治疗可以显著减少不良心血管事件的发生，从而首次证实了降糖药物可以降低心血管风险。该研究共纳入7020例确诊心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1：1：1的比例随机分为恩格列净（10mg，1次/d）、恩格列净（25mg，1次/d）或安慰剂治疗组。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位数随访时间为3.1年。结果显示，在常规治疗基础上应用恩格列净治疗可使心血管死亡的相对风险降低38%，任何原因死亡的相对风险降低32%。近年来，各国颁布的2型糖尿病防治指南均推荐将二甲双胍作为多数患者的一线治疗。EMPA-REGOUTCOME研究结果或许将会对降糖药物治疗格局产生重要影响，对二甲双胍的传统地位产生冲击，并可能对将来的指南修订产生重大影响。当然，此类药物能否完全取代二甲双胍成为多数2型糖尿病患者的首选降糖药物，尚需更多关于SGLT-2抑制剂的心血管终点试验论证。此外，价格因素也会对其广泛临床应用产生重要影响。尽管如此，因为这是有史以来第一项证实降糖药物治疗可以减少心血管事件的临床研究，使得EMPA-REGOUTCOME研究成为UKPDS研究以来最具划时代意义的降糖药物试验。天涯芳草无归路：ELIXA研究胰高血糖素样肽1（GLP-1）激动剂是另一类新型降糖药物。此类药物上市伊始，曾被广泛寄予厚望，很多学者认为其可能有效改善糖尿病患者大血管预后。然而，首项关于GLP-1激动剂利西拉来的研究ELIXA（EvaluationofLixisenatideinAcuteCoronarySyndrome，利西拉来急性冠状动脉综合征评估试验）却未能取得预期结果。该研究首次探讨了GLP-1激动剂的心血管效应。ELIXA研究是第一项关于GLP-1激动剂的心血管终点试验，旨在证实利西拉来治疗能够降低受试者心血管事件发生率与死亡率。研究共纳入6068例近期发生急性冠状动脉综合征的2型糖尿病患者，随机分为利西拉来组或安慰剂治疗组。其主要终点为由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定性心绞痛住院所组成的复合终点。实际随访2年。结果表明，利西拉来组或安慰剂组主要终点事件发生率分别为13.4%和13.2%（HR：1.02，95%CI：0.89~1.17），即两组间主要终点事件发生率差异无统计学意义。据此，ELIXA研究未能证实研究假设，提示GLP-1受体激动剂利西拉来治疗不能降低近期发生急性冠状动脉综合征的糖尿病患者的主要心血管终点事件发生率。但本研究证实，利西拉来具有良好的心血管安全性。早期的观察性研究显示，GLP-1受体激动剂除了降糖作用之外，还能对体重、血糖、血脂等心血管危险因素产生有益的影响，因而很多学者认为应用这些药物治疗可能降低糖尿病患者的临床心血管终点事件发生率，而ELIXA研究结果却未能证实这一推测。三推六问终定音：TECOS研究二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的临床应用日益广泛，其心血管安全性已经过初步研究证实。TECOS研究（TrialtoEvaluateCardiovascularOutcomesAfterTreatmentWithSitagliptin，西格列汀心血管终点评估试验）再次论证了DPP-4抑制剂的心血管安全性。DPP-4抑制剂是临床应用日益广泛的一类新型降糖药物。此前结束的SAVOR-TIMI53（SaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinPatientswithDiabetesMellitus-TIMI53，糖尿病患者沙格列汀血管结局评估）与EXAMINE研究（ExaminationofCardiovascularOutcomeswithAlogliptinversusStandardofCareinPatientswithType2DiabetesMellitusandAcuteCoronarySyndrome，伴2型糖尿病的急性冠状动脉综合征患者阿格列汀与标准治疗心血管终点评估）证实，此类药物整体心血管安全性良好，但接受DPP-4抑制剂治疗的患者因心力衰竭住院的风险呈现出不同程度的增高，使得人们把目光集中到TECOS研究上。TECOS研究共纳入14735例年龄≥50岁且具有心血管病史的2型糖尿病患者，将其随机分为两组，在常规治疗基础上分别加用西格列汀或安慰剂治疗。主要复合终点为首次发生心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治疗的不稳定性心绞痛）。中位数随访时间约为3年。该研究结果显示，西格列汀组与安慰剂组受试者主要终点事件发生率、全因死亡率、心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院等终点事件发生率均差异无统计学意义。因心力衰竭住院率均为3.1%，TECOS研究的主要价值在于再次论证了DPP-4抑制剂的心血管安全性，并在一定程度上打消了人们对其增加因心力衰竭住院风险的顾虑。他山之石可攻玉：国际重要指南更新基于现有研究证据，本年度内一些国际学术机构更新颁布了糖尿病及相关疾病诊疗指南，例如2015年英国国家健康与保健优化研究所（NICE）成人2型糖尿病管理指南、2015年AHA/ADA成人2型糖尿病患者心血管病预防科学声明、2015年AACE/ACE糖尿病临床实践指南、2015年ADA糖尿病治疗标准等。这些指南性文件对降糖药物的应用原则与血糖控制策略进行了重新梳理，提出了多项新的建议。更为重要的是，指南中以现有证据为依据，对糖尿病心血管并发症的防治策略做出了新的阐述，继续肯定了积极合理安全的控制血糖、多重心血管危险因素综合管理的治疗原则。上述指南的更新对于我国糖尿病心血管并发症的防治具有一定借鉴价值。