地中海贫血

Thalassemia地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一全球有3.5亿人为地中海贫血基因携带者（占总人口的2%）中国南方不同高发地区人群携带率3~24%研究背景地中海贫血与疟疾5种常见的疾病占7000种出生缺陷的25%血红蛋白病的发病率位于第三位血红蛋白病是世界上最常见的出生缺陷之一全球5种常见的出生缺陷113.535.333.623.719.3050100150先天性心脏病神经管缺陷血红蛋白病唐氏综合症G-6-PD缺乏症单位（万）中国南方人群地贫基因携带率地区携带率(%)地贫β地贫合计广西17.66.424.0广东8.52.511.0海南12.72.715.4云南9.87.317.1贵州4.25.19.3重庆5.22.07.2高发区人群遗传负荷评估定义地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血）：由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失等）引起的一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成，导致珠蛋白肽链间的正常平衡不能维持，同时成人型Hb（HbA：α2β2）合成降低的一种遗传性血红蛋白病。其特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改变。本组疾病的临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血。地中海贫血的病理生理正常红细胞正常血红蛋白结构：Hb=珠蛋白+血红素血红素=原卟啉+Fe++珠蛋白=一对α类肽链+一对非α类肽链1、总共4条肽链构成2、只有由两条α类肽链和两条非α类肽链组成的四聚体才是最稳定的。功能：携带O2和CO2。正常血红蛋白正常血红蛋白αβ正常：α2β2βαα地贫：β4β地贫：α4α4或β4沉积于红细胞膜，红细胞变形能力下降，破坏增加，溶血性贫血血红蛋白分类胚胎血红蛋白Gowerl1（ζ2ε2）Gowerl2（α2ε2）Portland（ζ2γ2）胎儿血红蛋白HbF（α2γ2）成人血红蛋白HbA（α2β2）HbA2（α2δ2）珠蛋白肽链基因第11号染色体β珠蛋白基因（非α类肽链：β、γ、δ、ε）第16号染色体α珠蛋白基因（α类肽链：α、ζ）珠蛋白肽链基因地中海贫血分型α、β及δ肽链见于成人型HbHbA（α2β2），HbA2（α2δ2）根据肽链合成障碍的不同，将地中海贫血分为：α-地贫、β-地贫、δβ-地贫、δ-地贫α-地中海贫血α-地中海贫血α地贫主要是α珠蛋白基因簇片段缺失、核苷酸插入或碱基的替代等导致的α珠蛋白合成障碍。（主要是基因片段缺失，少数是基因点突变）缺失型α地贫非缺失型α地贫（αCS、αQS、αWS）α-地中海贫血根据α珠蛋白基因缺失（突变）程度的不同分型：重型α-地贫（HbBart’s胎儿水肿综合症）中间型α-地贫（HbH病）标准型α-地贫（轻型α-地贫）静止型α-地贫α-地中海贫血重型α地贫（HbBart’s胎儿水肿综合征）4个α基因都缺失了(--/--)，在孕后期或出生后即死亡。α-地中海贫血中间型α地贫（HbH病）缺失3个α基因(-α3.7/--，-α4.2/--）或缺2个α基因另有一个α基因突变(αWSα/--，αCSα/--，αQSα/--)，电泳大多可见HbH区带。Hb大多在60-100g/L左右。α-地中海贫血标准型α地贫（轻型α地贫、α地贫1）缺失2个α基因αα/--SEA(东南亚缺失型α地贫）-α3.7/-α4.2-α3.7/-α3.7-α4.2/-α4.2或2个α基因突变(αTα/-α)或缺1个α基因另有一个α基因突变(ααT/α-)。轻度贫血或不贫血。α-地中海贫血标准型α地贫大多无临床症状。血液指标：Hb正常或轻度下降MCV80fl,MCH27pg。血红蛋白电泳正常或HbA2下降。血液涂片：红细胞大小不等，中央浅染区扩大，有异形、靶型、有核红细胞。α-地中海贫血静止型α地贫（α地贫2）缺失1个α基因-α4.2/αα（左缺失）-α3.7/αα（右缺失）或1个α基因突变αα/ααT（4.23.7WS，CSQS）不会贫血。α-地中海贫血静止型α地贫无临床症状血象正常，Hb正常，MCV、MCH多数下降，Hb电泳正常。β地中海贫血β地中海贫血β地中海贫血是由于β珠蛋白基因缺陷所致β珠蛋白合成障碍（主要是基因点突变，少数是基因片段缺失）突变型β地贫缺失型β地贫β地中海贫血迄今已发现约180种β基因突变，绝大多数为点突变，如启动子突变、剪切位点突变、移码突变、无义突变等，仅10多种为位点控制区（LCR）突变或β基因缺失。β地中海贫血我国已发现28种β珠蛋白基因异常，其中常见的基因突变有6种：β地中海贫血我国已发现28种β珠蛋白基因异常，其中常见的基因突变有6种：β地贫：以临床贫血程度分级重型β地贫：Hb在60g/L以下。中间型β地贫：Hb60-100g/L之间。轻型β地贫：贫血但在100g/L以上。正常重度β-地中海贫血重度β-地中海贫血重度β-地中海贫血重度β-地中海贫血重度β-地中海贫血重度β-地中海贫血重度β-地中海贫血重度β-地中海贫血重度β-地中海贫血中间型β-地中海贫血轻型β-地中海贫血α地中海贫血基因型静止型α地贫：-α4.2/αα（左缺失）-α3.7/αα（右缺失）αCSα/αααQSα/αααWSα/ααα地中海贫血基因型标准型α地贫:αα/--SEA(东南亚缺失型α地贫）-α3.7/-α4.2-α3.7/-α3.7-α4.2/-α4.2-α4.2/αCSαα地中海贫血基因型中间型α地贫：-α3.7/---α4.2/--αCSα/--αQSα/--αWSα/--重型α地贫：--/--β地中海贫血基因型轻型β地贫β0地贫杂合子（β0/βA）β41-42/βAβ17/βAβivs-Ⅱ-654/βAβ71-72/βAβivs-Ⅰ/βA、β地中海贫血基因型轻型β地贫β+地贫杂合子（β+/βA）β28/βAβ26/βA（β26=βE）β地中海贫血基因型中间型β地贫：βE/βE(β+地贫纯合子β+/β+)βE/β28(β+地贫双重杂合子)β地中海贫血基因型重型β地贫β0地贫纯合子(β0/β0)β41-42/β17β17/β17β0地贫与β+地贫双重杂合子(β0/β+)β41-42/β28地贫筛查1、RBC参数MCV↓（82fL）、MCH↓（27pg）2、血红蛋白电泳HbA2↓（2.5%）——α地贫HbA2↑（3.5%）——β地贫排除地贫地贫携带者配偶血液学分析（MCVHbA2变化）地贫携带者产前诊断被检对象血液学分析（MCV，HbA2变化）遗传咨询产前诊断的意义基于医院的模式：能够减少重型或中间型地中海贫血，但是存在局限性。基于群体筛查的模式，基本上能够杜绝重型或中间型地中海贫血，值得推广。通过产前诊断，能够减少甚至基本杜绝重型或中间型地贫的出生，减轻社会和家庭负担，提高出生素质。下述组合需要做产前诊断父母双方均携带β地中海贫血基因时需行产前诊断25%50%25%东南亚缺失型α地贫αα/--SEA25%25%25%25%静止型α地贫东南亚缺失型α地贫αα/--SEA25%25%25%25%静止型α地贫中间型α地贫50%50%标准型α地贫例如-α3.7/-α4.2东南亚缺失型α地贫αα/--SEA50%50%标准型α地贫例如-α3.7/-α4.2中间型α地贫25%25%25%25%东南亚缺失型α地贫αα/--SEA中间型α地贫25%50%25%静止型α地贫例如αα/ααT25%50%25%25%25%25%25%静止型α地贫例如αα/ααT东南亚缺失型α地贫αα/--SEA25%25%25%25%静止型α地贫例如αα/ααT中间型α地贫25%25%25%25%标准型α地贫例如-α/ααT东南亚缺失型α地贫αα/--SEA25%25%25%25%标准型α地贫例如αα/-αT东南亚缺失型α地贫αα/--SEA下述组合不需要做产前诊断父母一方携带β地中海贫血基因时不需行产前诊断100%标准型α地贫例如-α3.7/-α4.225%50%25%静止型α地贫50%50%静止型α地贫αα/ααT父母分别为β和α时？αβ正常：α2β2βαα地贫：β4β地贫：α4α4或β4沉积于红细胞膜，红细胞变形能力下降，破坏增加，溶血性贫血β合并α地贫时αβ正常：α2β2α地贫合并β地贫β地贫合并α地贫时，β链与α链仍保持平衡，贫血可能不严重αα小结父母一方确认地贫，配偶需行基因检测父母为β地贫，需行产前诊断父母为α地贫，不一定行产前诊断，但需遗传咨询父母为不同类型地贫携带者，不需行产前诊断B超用于地贫的产前诊断•重型α地贫(bart`s综合症)•表现为胎儿腹水、胎盘水肿、肝大等•出现于妊娠20-37周•广西地区胎儿水肿绝大多数为bart`s综合症•建议：高危妊娠28周行超声，并动态观察无创性产前基因诊断母亲外周血中有核红细胞缺点：含量少，易扩增失败母亲外周血中游离胎儿DNA缺点：含量少；不易区分母体或胎儿DNA目前尚处实验室阶段，尚不能推广绒毛活检（CVS）活检时间：孕9周以后方法：B超引导下经宫颈CVS（妊娠9-11周）经腹CVS（妊娠10-13周）用于胎儿染色体和基因分析绒毛穿刺获取胎儿细胞绒毛穿刺获取胎儿细胞绒毛活检（CVS）并发症胎儿丢失胎儿肢体发育缺陷（LRD）宫内感染羊膜腔穿刺最常用的侵袭性产前诊断技术时间：孕16～20周用于胎儿染色体病和先天性代谢病的产前诊断羊膜腔穿刺术羊膜腔穿刺术羊膜腔穿刺并发症：胎儿丢失：与之相关的流产率仅0.5％绒毛膜羊膜炎：发生率1-2%羊水渗流：发生率1-2%穿刺部位的出血、血肿经皮脐血管穿刺时间：孕16周-分娩（最佳24-28周）方法：B超引导下可获取胎儿血标本，明确胎儿是否为重型或中间型地贫。可能会出现羊水稀释，但可避免母血污染的可能。经皮脐血管穿刺经皮脐血管穿刺并发症穿刺部位出血脐带血肿短暂性胎心减慢宫内感染胎儿丢失大多数并发症为短暂性和非致命性绒毛组织、羊水细胞、脐血细胞基因诊断自绒毛、羊水提取DNA以获取的DNA行基因扩增电泳或杂交法，检测突变或缺失型地贫基因与父母基因进行比对重型或中间型者终止妊娠受精后3天结论1.广西人群地贫基因携带率很高。一方为基因携带者，推荐配偶行基因检测。2.父母双方同类型地贫者需行遗传咨询和产前诊断。3.产前诊断可预防重症和中间型地贫患儿出生，结合地贫筛查几乎可以阻断其出生。4.绒毛活检和羊膜腔穿刺均可行地贫产前诊断，但推荐羊膜腔穿刺。5.无创性产前诊断是未来发展的方向。