初级药师考试-药剂学—制剂新技术

初级药师考试辅导相关专业知识第1页药剂学——制剂新技术一、固体分散体的制备技术（一）固体分散体的概念、特点及类型1.基本概念固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术，难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性或难溶性，或肠溶性材料中形成固体分散体。2.固体分散体的特点利用载体的包蔽作用，固体分散体可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性；可使液态药物固体化；当采用水溶性载体制成固体分散物时，难溶性药物以分子状态分散在水溶性载体中，可大大加快药物的溶出，提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的生物利用度；当采用难溶型载体制备固体分散物时，可以达到缓释作用、改善药物生物利用度；当采用肠溶性载体制备固体分散物时，可以控制药物仅在肠中释放。但由于药物在固体分散物中处于高度分散状态，不稳定，久贮后易发老化现象。3.固体分散体的类型按药物在载体材料中的分散状态，固体分散体主要有三种类型：（1）简单低共熔混合物：药物仅以微晶形式分散在载体材料中成为物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。（2）固态溶液：药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与部分互溶；按晶体结构，分为置换型与填充型，如水杨酸与PEG6000可组成部分互溶的固态溶液，当PEG6000含量较多时，可形成水杨酸溶解于其中的α固态溶液；当水杨酸的含量较多时形成PEG6000溶解于水杨酸中的β固态溶液。这两种固态溶液在42℃以下又可形成低共熔混合物。（3）共沉淀物：也称共蒸发物，是由药物与载体材料以恰当比例混合，形成共沉淀无定形物。因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点，有时又称玻璃态固熔体。常用载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。双炔失碳酯（AD）与PVP以1：8制成共沉淀物，AD分子进入PVP分子的网状骨架中，药物晶体受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。从X射线衍射图证实，共沉淀物中AD的晶体衍射峰已消失，说明形成了固体分散体。（二）固体分散体的载体材料及制备方法1.固体分散体的载体材料固体分散体的载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。（1）水溶性载体材料：①高分子聚合物，常用的有聚乙二醇类（PEG）、聚维酮类（PVP）等；②表面活性剂类，常用的有泊洛沙姆188（即PluronicF68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等；③有机酸类，常用的有枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂；④糖类与醇类，常用的有壳聚糖、葡萄糖、半乳糖和蔗糖等；醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳；⑤纤维素衍生物，常用的有羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。（2）难溶性载体材料：常用的有乙基纤维素（EC）、含季铵基的聚丙烯酸树脂eudragit（包括E、RL和RS等几种），其他类常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻初级药师考试辅导相关专业知识第2页油蜡等脂质材料，均可制成缓释固体分散体。（3）肠溶性载体材料：①纤维素类，常用的有纤维醋法酯（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP，其商品有两种规格：HP-50和HP-55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等；②聚丙烯酸树脂类，常用EudragitL100和EudragitS100，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂。前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成较理想的缓释固体分散体。2.固体分散体的制备方法药物固体分散体的常用制备方法有6种：即熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法和双螺旋挤压法。不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。（三）固体分散体的速释与缓释原理1.速释原理（1）药物的高度分散状态，一般溶出速率的快慢为：分子状态无定形微晶。（2）载体材料对药物溶出的促进作用：载体材料可提高药物的可润湿性；保证药物的高度分散性；对药物有抑晶作用。2.缓释原理药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。（四）固体分散体的验证1.溶解度及溶出速率法2.热分析法（1）差热分析法（DTA）（2）差示扫描量热法又称为差动分析（DSC）。3.X射线衍射法在固体分散体中药物以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰将消失。4.红外光谱法在形成复合物或有强氢键作用时，则药物和载体的某些吸收峰将消失或位移。5.核磁共振谱法本法主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内的相互作用。（五）固体分散体的稳定性固体分散体中药物主要以分子、无定形态或微晶等形态存在。从热力学角度来看，这些体系处于不稳定状态，有转化为稳定结晶态的趋势。因此，很多固体分散体长期贮存后会出现硬度增加、晶体析出或结晶粗化，从而导致药物溶出速率下降、生物利用度降低，这种现象在药剂学上称为老化。1.热力学因素（1）饱和度：药物在载体材料中的分散程度取决于其在载体中的溶解度。一般载药量情况下，药物多数处于过饱和状态，具有转化为稳定结晶的趋势。（2）玻璃化转变温度（Tg）：Tg可作为评价SD稳定性的一个重要指标。（3）药物和载体及其相互作用：药物和载体的热力学性质及其相互作用对SD物理稳定性具有重要影响。2.动力学因素（1）分子迁移率（2）相分离（3）成核（4）晶体生长3.SD抗老化的方法初级药师考试辅导相关专业知识第3页（1）合理的处方设计（2）适宜的制备方法和工艺二、包合技术的制备技术（一）包合物的概念、特点1.包合物的概念包合物又称分子胶囊，是一种分子包嵌在另一种分子的空穴结构中而形成的包合体，一般将具有空穴结构的分子称为主分子（包合材料），被包嵌的分子称为客分子（药物）。包合技术系指形成包合物的技术。包合过程是物理过程而不是化学过程，这种包合并不以化学键结合为特征，属于一种非键型络合物。按结构和性质可将包合物分为：多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物。按几何形状可将包合物分为管状包合物、笼状包合物和层状包合物三种。2.包合物的特点药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。（二）包合材料及制备方法1.包合材料常用的包合材料有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。目前在制剂中常用的是环糊精及其衍生物。（1）环糊精（CYD）：系指由6～12个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形。经X射线衍射和核磁共振证实CYD的立体结构，经分析说明孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。常见有α、β、γ三种，其中以β-CYD最为常用。大多数环糊精与药物可以达到摩尔比1：1包合，若环糊精用量少，药物包合不完全；若环糊精用量偏多，包合物的含药量低。被包合的有机药物应符合下列条件之一：药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于5；药物的分子量在100～400之间；水中溶解度小于10g/L,熔点低于250℃。无机药物大多不宜用环糊精包合。（2）环糊精衍生物1）水溶性环糊精衍生物葡糖基-β-CYD为常用的包合材料，包合后可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收，降低溶血活性，还可作为注射用的包合材料。2）疏水性环糊精衍生物：乙基-β-CYD微溶于水，比β-CYD的吸湿性小，具有表面活性，在酸性条件下比β-CYD更稳定。2.包合物的制备包合物的制备方法有：①饱和水溶液法；②研磨法；③冷冻干燥法；④喷雾干燥法；⑤超声法等。饱和水溶液法：又称重结晶法或共沉淀法。将β-CYD制成饱和水溶液，加入药物搅拌混合30分钟以上，使药物β-CYD包合。（三）包合过程与药物的释放包合物是否形成及其是否稳定，主要取决于CYD（主分子）和药物（客分子）的立体结构和两者的极性。客分子必须和主分子的空穴形状及大小相适应。（四）包合物的验证药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，验证方法有：①X射线衍射法；②红外光谱法；③核磁共振法；④荧光光度法；⑤圆二色谱；⑥热分析法；⑦薄层色谱；⑧紫外分光光度法；⑨溶出速率法等方法进行验证，必要时可同时用几种方法。三、聚合物胶束、纳米乳与亚微乳的制备技术（一）基本概念聚合物胶束系由合成的两亲性嵌段共聚物在水中形成的一种热力学稳定的胶体溶液。水中自组装的过初级药师考试辅导相关专业知识第4页程，就是共聚物的疏水段因受到水分子的排挤而自动缔合聚集成胶束的疏水核芯，而共聚物的亲水段则形成胶束的亲水外层使胶束在水中稳定。纳米乳系粒径为10～100nm的乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学稳定的胶体溶液。纳米乳一般在一定条件下可自发（或轻度振摇）形成，其乳滴多为大小比较均匀的球形，外观透明或半透明，可经热压灭菌或离心仍不分层。亚微乳乳滴的粒径在100～1000vm范围，其稳定性介于纳米乳与普通乳（乳滴大小1～1000um（此处老师讲解的与教材不同，建议以老师讲解的为准））之间，热压灭菌时间太长或两次灭菌会分层，通常要用高压乳匀机制备，外观不透明或呈乳状。纳米乳与亚微乳以往均称为微乳。（二）常用的载体材料1.聚合物胶束的载体材料常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水段材料一般用聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）或聚维酮（PVP），疏水段材料主要有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或短链磷脂等。2.纳米乳和亚微乳的载体材料（1）天然乳化剂：如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆卵磷脂及胆固醇等。（2）合成乳化剂：常用非离子型乳化剂，其中PluronicF68的毒性很低。（3）助乳化剂：助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。（三）聚合物胶束的形成机制与制备1.聚合物胶束的形成机制表面活性剂都是两亲性结构，水中加入表面活性剂后，表面活性剂分子处于水的表面（疏水基向外）使水表面张力迅速降低。当表面活性剂分子在水表面的浓度达到饱和后，如果继续加表面活性剂，其分子就会转入溶液内部，其疏水基受到水分子的排斥而聚集，形成亲水基向外、疏水基向内的表面活性剂分子缔合体，即胶束。表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度称为临界胶束浓度（CMC）。以两亲性嵌段聚合物材料制得的聚合物胶束形成的机制与此相似，但由于其溶解度小，故CMC很低，且其疏水核芯更稳定，故聚合物胶束可以经稀释而不易解聚合。通常结构相似的表面活性剂，其烃基的碳链增长，CMC值明显降低；非离子型表面活性剂的CMC比离子型的小得多（约为1/100），而非离子型表面活性剂因分子间无电荷排斥力，其胶束的分子缔合数可比离子型的大数十到数百倍。药学中常用的低分子表面活性剂对难溶药物的增溶效果较好，但其CMC值较高，因为经稀释后的胶束不稳定，如在静注后受血容量的影响会解缔合，故不能用作药物载体。作为药物的载体，必须使用两亲性嵌段共聚物作材料。有些聚合物胶束由于制备条件温和，特别适用于包载生物技术药物，如多肽、蛋白质类、酶和基因等。2.聚合物胶束的制备方法（1）物理包裹法1）自组装溶剂蒸发法：系将两亲性聚合物材料与药物溶于有机溶剂中，再缓慢加入于搅拌中的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。如用本法将喜树碱包载成PEG—PBas