初级药师考试-药剂学—药物制剂稳定性

初级药师考试辅导相关专业知识第1页药剂学——药物制剂稳定性一、基本概念（一）研究药物制剂稳定性的目的和意义药物制剂的稳定性是指药物制剂在生产、运输、储藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。药物制剂若发生分解、变质，可导致药效降低，甚至产生或增加毒副作用，危及患者的身体健康和生命安全，因此药物制剂的稳定性对于保障其临床应用的有效性和安全性是非常重要的。药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面：（1）化学稳定性：是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化；（2）物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等；（3）生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化，探讨其+影响因素，并采取相应的措施避免或延缓药物的降解，寻找增加药物制剂稳定性的各种措施、预测药物制剂的有效期，是药物制剂稳定性研究的基本任务。（二）药物制剂稳定性的化学动力学基础1.化学动力学基础研究药物的降解速度与浓度的关系可用式表示。式中，是降解速度；k是反应速度常数；C是反应物浓度；n是反应级数。药物的浓度与反应速度常数k及时间的关系，随降解反应级数而不同，n=0为零级反应；n=1为一级反应n=2为二级反应，以此类推。反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。（1）零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度或某些光化反应中光的照度等的影响，其浓度与时间关系为：C=C0-kt（2）一级反应：反应速度与反应物浓度的一次方成正比，其浓度与时间的关系为：（3）二级反应：反应速度与反应物浓度的二次方成正比，其浓度与时间的关系为：（4）n级反应：反应速度与反应物浓度的n次方成正比，其浓度与时间的关系为：mol·L-l以上公式中符号的含义：C0为t=0时反应物浓度，mol/L；C为t时反应物的浓度，mol/L；k为速率常数[零级速率常数的单位为mol-1S-1；一级速率常数的单位为S-min/L或h-1，d-1；二级速率常数的单位为（mol/L）初级药师考试辅导相关专业知识第2页-1·h-1）]。在固定温度下，以不同时间点的药物浓度的函数式对时间作图即可求算出药物降解反应的速度常数。2.温度对反应速率的影响除光化反应外，药物的化学降解反应大多遵循Arrhenius公式：式中，k是降解反应的速度常数，A是常数，称为频率因子；E是反应活化能；R是摩尔气体常数；T为绝对温度。从Arrhenius公式可以看出，药物的降解速度常数大小与温度有关，反应温度越高，药物的降解速度也就越快，根据Van’tHoff规则，温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍。因此，药物制剂的灭菌、加热溶解、干燥、储存和运输中选择适宜温度，减少受热时间，对保证药物的稳定性甚为重要。测定一系列温度下药物降解反应的速度常数k，以lgk对1/T作图，即可从直线的斜率求出药物的反应活化能。或者测定两个不同温度下的速度常数k值，按下式计算出药物的反应活化能。3.药物稳定性的预测根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率为E/（2.303R），由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温储藏若干时间以后残余的药物的浓度。实验时，首先设计实验温度与取样时间，然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其他函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度下的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近年来在稳定性的研究中广泛应用。（三）制剂中药物的化学降解途径药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。1.水解水解是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有：（1）酯类（包括内酯）：此类药物含有酯键，在水溶液中，在H+、OH-或广义酸碱的催化下水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的电负性比碳大，OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。在酸碱催化下，酯类药物的水解常可用一级或伪一级反应处理，如盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。（2）酰胺类（包括内酰胺）：此类药物水解以后生成酸与胺。如青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效；氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸，在pH2～7范围内，pH对水解速度影响不大。在pH6最稳定，在pH2以下或8以上水解作用加速，而且在pH8时还有脱氯的水解作用。属于这类的药物还有巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。初级药师考试辅导相关专业知识第3页2.氧化氧化也是药物降解的主要途径。失去电子为氧化，因此，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化。但大多数情况下，药物是在催化剂、热或光等因素的影响下，与氧形成游离基，然后产生游离基的链反应。微量金属离子是游离基自氧化反应的催化剂。药物的氧化过程与化学结构有关，药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。（1）酚类：这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、阿扑吗啡、水杨酸钠等易氧化变色。（2）烯醇类：维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢维生素Ｃ，然后经水解为2，3-二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。除此之外，芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物亦较易氧化。二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（**）药物有效成分的化学降解与其结构有密切关系，药物结构不同，理化性质存在差异，则具有不同的稳定性。影响药物制剂稳定性的因素包括处方因素和环境因素。处方因素是指pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂与附加剂等；环境因素是指温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。以上因素对药物制剂处方设计、剂型选择、生产工艺和贮存条件的确定及包装材料的设计等非常重要。（一）影响药物制剂降解的处方因素和稳定化方法1.pH的影响药物受H+或OH-催化水解，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。药液的pH不仅影响药物的水解，还影响药物的氧化。可根据实验求出药物最稳定的pH，并使药物制剂的pH稳定在最稳定pH附近，以提高药物的稳定性。pH对速度常数的影响可用下式表示：在pH很低时主要是酸催化，则上式可表示为：以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1，在此范围内主要由H+催化。在pH较高时主要是碱催化，则：以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由0H-催化。式中，k0表示参与反应的水分子的催化速度常数；kH+和kOH-催化速度常数；kw为水的离子积，即kw=[H+][0H-]。根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，称为pH-速度图。pH-速度图有各种形状，一种是V形图，如硫酸阿托品、青霉素在一定pH范围内的pH-速度图与V形相似；另一种pH-速度图呈S形，如阿司匹林水解pH-速度图、盐酸普鲁卡因的pH-速度图有一部分呈S形。在pH-速度图最低点所对应的横坐标，即为最稳定pH，以pHm表示。pHm可以通过下式计算：初级药师考试辅导相关专业知识第4页确定最稳定的pH是溶液型制剂处方设计中首先要解决的问题。一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH的溶液，在较高温度下（恒温，例如60℃）进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数（k），然后以lgk对pH作图，曲线的转折点即为最稳定的pH。如硫酸阿托品水溶液最稳定pH为3.7，青霉素水溶液最稳定pH为6.5。药物的pHm随温度变化而变化，如人参皂苷在40℃、50℃、60℃和70℃的pHm分别为5.98、5.78、5.75和5.60。利用加速试验数据测算出25℃时，其pHm为6.03。由此可知，在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。pH的调节除了要考虑制剂的稳定性以外，还要考虑药物的溶解度和药效以及人体的适应性三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂时，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。2.广义酸碱催化按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。药物被广义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。液体制剂处方中，往往加入大量的缓冲剂，常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱，如HPO42-对青霉素钾盐、苯氧乙基青霉素也有催化作用。缓冲剂的浓度越大，催化速度也越快。为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度，但保持盐与酸的比例不变（pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。3.溶剂的影响溶剂的介电常数ε与反应速度常数k的关系见下式：式中，k为反应速度常数；ε为溶剂的介电常数；k∞为ε趋向∞时的反应速度常数；ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。对于给定系统，一定温度下，k是常数，以lgk对1/ε作图可得到一条直线，若进攻离子与药物离子所带电荷相同（ZAZB为正），则直线的斜率为负值，降低溶剂的介电常数可降低药物的水解速率；若进攻离子与药物离子所带电荷相反（ZAZB为负），则直线的斜率为正值，提高溶剂的介电常数可降低药物的水解速率。在水中很不稳定的药物，可采用乙醇、丙二醇、甘油等极性较小，即介电常数ε较低的溶剂，或在水中加入适量的非水溶剂可延缓药物的水解。如牛磺胆酸钠在人工胃液中的半衰期（t1/2）为11.37天，在25%乙醇中的t1/2为60.57天。《中国药典》规定，蛇胆应按1:1（g/g）的比例保存在50%以上的白酒中。4.离子强度的影响离子强度对药物降解速率的影响可用式:式中，k为反应速度常数；k0为溶液无限稀释（μ=0）时的速度常数，μ为离子强度，ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。根据上述方程式，相同电荷离子间的反应，离子强度增大，反应速度增大；相反电荷离子间的反应，离子强度增大，反应速度降低；若药物是中性分子，离子强度增加对反应速度没有影响。5.加入表面活性剂一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增加，因为表面活性剂的浓度在临界胶束浓度以上时可形成胶团包裹药物，由于胶束的“屏障”作用，阻碍OH-或H+进入胶束，可使药物稳定性提高。如苯佐卡因分子结构中含有酯键