初级药师考试-药剂学—液体制剂

初级药师考试辅导相关专业知识第1页药剂学——液体制剂一、药物溶液的形成理论（一）药物溶剂的种类及性质1.药用溶剂的种类（1）水：水是最常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要可制成注射用水、纯化水与制药用水来使用。（2）非水溶剂：醇与多元醇类，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-200（400、600）、丁醇和苯甲醇等；醚类，如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等；酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；酯类，如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆蔻酸异丙酯等；植物油类，花生油、玉米油、芝麻油、红花油等；亚砜类，如二甲基亚砜，能与水和乙醇混溶。2.药用溶剂的性质溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。（1）介电常数：介电常数大的溶剂极性大，介电常数小的溶剂极性小。（2）溶解度参数：溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。（二）药物的溶解度与溶出度1.药物溶解度的表示方法溶解度系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示。2.溶解度的测定方法各国药典规定了溶解度的测定方法。《中国药典》2015年版规定了详细的测定方法，参见药典有关规定。溶解达平衡的时间也因溶质分子与溶剂分子结合能力的不同而不同，从几秒钟到几十小时不等。在实际测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的，尤其是酸、碱性药物。（1）药物的特性溶解度及测定方法：对于弱酸性药物和弱碱性药物，应分别在酸性和碱性溶液中测定，一般情况下测定的溶解度多为平衡溶解度或称表观溶解度。特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并做适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量一溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。（2）药物的平衡溶解度及测定方法：药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度，并对配制溶液浓度作图，曲线的转折点即为该药物的平衡溶解度。3.影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法（1）药物溶解度与分子结构：药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，则溶解度大，即“相似相溶”。氢键对药物溶解度影响较大。在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。如维生素K3不溶于水，在分子中引入初级药师考试辅导相关专业知识第2页-SO3HNa则成为维生素K3亚硫酸氢钠，可制成注射剂。（2）溶剂化作用与水合作用：药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。（3）多晶型的影响：晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例如维生素B2有三种晶型，在水中溶解度分别为：Ⅰ型，60mg/L；Ⅱ型，80mg/L；Ⅲ型，120mg/L。无定型为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物有机化物的顺序排列。例如琥珀酸磺胺嘧啶水合物的溶解度为10mg/100ml，无水物溶解度为39mg/100ml,戊醇溶剂化物溶解度为80mg/100ml。（4）粒子大小的影响：对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1～100nm时溶解度随粒径减小而增加。（5）温度的影响：温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热△HS0，还是放热△HS0。当△HS0时，溶解度随温度升高而升高；如果△HS0时，溶解度随温度升高而降低。（6）pH与同离子效应1）pH的影响：多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在水中溶解度受pH影响很大2）同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子的化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。（7）混合溶剂的影响：混合溶剂是指能与水以任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。（8）添加助溶剂的影响：助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。如加适量的碘化钾，可明显增加碘在水中溶解度。（9）添加增溶剂的影响：表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是表面活性剂在水中形成“胶束”的结果。增溶剂不仅可增加难溶性药物的溶解度，而且制得的增溶制剂，稳定性较好：①可防止药物被氧化，因为药物嵌入到胶束中与空气隔绝而受到了保护；②防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的H+或OH-接近药物之故。影响增溶的因素有：①增溶剂的种类②药物的性质③加入顺序④增溶剂的用量4.药物溶出速度的表示方法药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶出过程包括两个连续的阶段，首先是溶质分子从固体表面溶解，形成饱和层，然后在扩散作用下经过扩散层，再在对流作用下进入溶液主体内。固体药物的溶出速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：式中，dC/dt—溶出速度；S—固体的表面积；CS—溶质在溶出介质中的溶解度；C为t时间溶液中溶质的浓度；K—溶出速度常数。式中，D—溶质在溶出介质中的扩散系数；V—溶出介质的体积；h—扩散层的厚度。当CSC（即C低于0.1CS）时，则式（2-1-8）可简化为：初级药师考试辅导相关专业知识第3页式（2-1-1O）的溶出条件称为漏槽（sinkcondition）条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。5.影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法影响溶出速度的因素可根据Noyes-Whitney方程分析。（1）固体的表面积：同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大，增加溶出界面，有利于提高溶出速度。（2）温度：温度升高，药物溶解度CS增大、扩散增强、黏度降低，溶出速度加快。（3）溶出介质的体积：溶出介质的体积小，溶液中药物浓度高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。（4）扩散系数：药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。（5）扩散层的厚度：扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。（三）药物溶液的性质与测定方法1.药物溶液的渗透压（1）渗透压：半透膜的一侧为药物溶液，另一侧为溶剂，则溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡，此时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压。渗透压的单位以渗量Osm表示，即渗透摩尔浓度。（2）渗透压测定方法：渗透压测定可由冰点降低法间接求得。△T=Km式中，K—冰点降低常数，溶剂不同，K值不同，对水溶剂K=1.86；m—渗透压摩尔浓度。等张溶液（isotonicsolution）是指与红细胞张力相等，也就是与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液，所以等张是一个生物学概念。渗透压只是维持细胞正常状态的诸多因素之一。因此等渗和等张是不同概念。冰点降低法测定渗透压摩尔浓度，对于低分子药物采用半透膜直接测定渗透压比较困难，故通常采用测量药物溶液的冰点下降值来间接测定。测定装置：渗透压计或精密的贝克曼温度计。测定法：用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液渗透压摩尔浓度。若供试溶液的浓度大于3000毫渗摩尔或超出仪器测定范围时，可用适宜的溶剂稀释后测定。渗透压比的测定：供试品与0.9%NaCl（g/ml）溶液渗透压比率称为渗透压比：渗透压比=OT/OS式中，OT—测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；OS—测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。渗透压比等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时为低渗溶液。2.药物溶液的pH与pKa值测定（1）药物溶液的pH：药物溶液PH的测定多采用pH计，以玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。（2）药物的解离常数：pKa值是表示药物酸碱性的重要指标，pKa值越大，碱性越强。药物的酸碱强度按pKa值可分为四级，pKa2为强酸，极弱碱；pKa在2～7之间为中强酸，弱碱；pKa在7～12之间为弱酸，中强碱；pKa12为极弱酸，强碱。3.药物溶液的表面张力对于黏膜给药的药物溶液需要测定表面张力。表面张力的测定方法很多，有最大气泡法、吊片法和滴重法。4.药物溶液的黏度黏度有动力黏度、运动黏度和特性黏度等。黏度测定可使用黏度计，《中国药典》采用毛细管式和旋转式黏度计。二、表面活性剂（一）表面活性剂的概念与特点初级药师考试辅导相关专业知识第4页具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质称为表面活性剂。表面活性剂分子一般由非极性烃链和一个以上的极性基团组成，烃链长度一般在8个碳原子以上，极性基团可以是解离的离子，也可以是不解离的亲水基团。极性基团可以是羧酸及其盐、磺酸及其盐、硫酸酯及其可溶性盐、磷酸酯基、氨基或氨基及它们的盐，也可以是羟基、酰胺基、醚键、羧酸酯基等。如肥皂是脂肪酸类（R-COO-）表面活性剂，其结构中的脂肪酸碳链（R-）为亲油基团，解离的脂肪酸根（COO-）为亲水基团。表面活性剂具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡和起泡等作用，这是与一般表面活性物质的重要区别。（二）表面活性剂的分类根据分子组成的特点和极性基团的解离性质，将表面活性剂分为离子表面活性剂和非离子表面活性剂。根据离子表面活性剂所带电荷，又可分为阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂。1.阴离子表面活性剂这类表面活性剂起表面活性作用的部分是阴离子。（1）高级脂肪酸盐：系肥皂类，以硬脂酸、油酸、月桂酸等较常见。可分碱金属皂（一价皂）、碱土金属皂（二价皂）和有机胺皂（三乙醇胺皂）等。一般只用于外用制剂。（2）硫酸化物：主要是硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类。硫酸化油的代表是硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油。高级脂肪醇硫酸酯类常用的是十二烷基硫酸钠（SDS，又称月桂硫酸钠，SLS）、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠等。主要用做外用软膏的乳化剂，有时也用于片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂。（3）磺酸化物：系指脂肪族磺酸化物和烷基芳基磺酸化物等，常用的品种有二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）、十二烷基苯磺酸钠等，后者为目前广泛应用的洗涤剂。2.阳离子表面活性剂这类表面活性剂起作用的部分是阳离子，亦称阳性皂。其分子结构的主要部分是一个五价的氮原子，所以也称为季铵化物，其特点是水溶性大，在酸性与碱性溶液中较稳定，具有良好的表面活性作用和杀菌作用。常用品种有苯扎氯铵和苯扎溴铵等。3.两性离子表面活性剂（1）卵磷脂：卵磷脂是天然的两性离子表面活性剂。其主要来源是大豆和蛋黄，根据来源不同，又可称豆磷脂或蛋磷脂。（2）氨基酸型和甜菜碱型4.非离子表面活性剂这类表面活性剂在水中不解离，分子中构成亲水基团的是甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，构成亲油基团的是长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等，它们以酯键或醚键与亲水基团结合，品种很多，广泛用于外用