药理学课件-第10章--肾上腺素受体激动药

2021/4/161第八章肾上腺素受体激动药(adrenoceptoragonists)又称为:拟肾上腺素药(adrenomimeticdrugs)拟交感胺类药物(sympathomimeticamines)2021/4/162构效关系2021/4/1631.儿茶酚胺(catecholamines)肾上腺素去甲上腺素异丙肾上腺素多巴胺2.非儿茶酚胺间羟胺麻黄碱甲氧明苯肾上腺素(新福林）2021/4/164NA的生物合成、贮存、释放和消失过程NA的合成囊泡胞浆酪氨酸多巴胺-羟化酶多巴脱羧酶多巴多巴胺酪氨酸羟化酶NAAd苯乙胺-N-甲基转移酶2021/4/165递质α(β)-R神经冲动突触前膜突触后膜突触前间隙15~1000nmCa++Ca++Ca++Ca++Ca++Ca++Ca++Ca++Na+Na+Na+Na+NA+ATP+嗜铬颗粒蛋白10000分子再摄取2MAOCOMT2021/4/166二、分类受体激动药肾上腺素受体激动药，受体激动药受体激动药2021/4/1672、肾上腺素受体(1)受体1受体：皮肤、粘膜血管，内脏血管，1受体激动时血管收缩冠状血管收缩胃肠平滑肌松弛。2021/4/168突触前膜：激动时负反馈抑制NA的释放2受体突触后膜（20%）:皮肤、粘膜血管收缩，胃、肠平滑肌松弛,脂肪分解2021/4/169(2)受体1受体：1受体激动时心脏兴奋性加心收缩力加强传导加快心率加快心输出量增加2021/4/16102受体支气管平滑肌冠状血管骨骼肌血管骨骼肌收缩。糖原分解、糖异生、脂肪分解扩张2021/4/1611突触前膜受体：激动时促进NA释放中枢受体：激动时交感神经活性增加。2021/4/16123、多巴胺受体（DA)(1)中枢DA(2)外周DA：肠系膜血管、肾血管、冠状血管扩张2021/4/1613受体激动药2021/4/1614一、12受体激动药去甲肾上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE)体内过程口服不吸收，在碱性肠液中易破坏不宜皮下及肌肉注射；也不宜静脉注射一般采用静脉滴注给药2021/4/1615作用机制受体具有强大的激动作用激动突触前膜2受体，负反馈抑制NA的释放对1受体激动作用较弱对2受体无作用2021/4/16161.血管1受体激动,血管收缩（小动脉、小静脉血管收缩）血管收缩强度顺序：皮肤、粘膜血管肾脏血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管药理作用2021/4/1617冠状血管舒张，血流量增加(1)心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加腺苷（强冠状血管舒张作用）：心脏兴奋，代谢加速，局部组织O2分压降低，心肌细胞内的ATP分解成ADP和AMP5`核苷酸酶腺苷(2)血压升高，冠脉灌注压力↑(3)激动突触前膜2受体2021/4/16182.心脏心脏1受体激动3.血压小剂量兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩不明显，舒张压不变，脉压差变大大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差变小2021/4/1619休克有效循环血量下降心、脑等重要器官血液供应早期代偿期缺血期弥漫性血管内凝血期（DIC）过敏性休克神经源性休克感染性休克失血性休克知识复习补充血容量升高血压2021/4/16201.休克（病理生理有效循环血量下降）血管收缩加重缺氧心脏收缩加强，氧耗增加而易致心肌缺血仅用于休克早期及小动脉扩张及外周阻力下降（神经源性休克、过敏性休克）2.上消化道出血：食管静脉破裂出血胃出血临床应用2021/4/16211.局部组织缺血坏死2.急性肾功能衰竭（少尿或无尿）3.骤停用药致血压骤降不良反应2021/4/1622禁忌症高血压动脉粥样硬化器质性心脏病肾衰/无尿患者孕妇2021/4/1623间羟胺(metaraminol;阿拉明,aramine)人工合成品作用机制：1.直接作用于1受体和1受体，1受体作用弱2.可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入囊泡，置换囊泡中的NA，促进NA释放2021/4/1624作用特点：替代NA，用于各种休克的早期1.收缩血管及升高血压作用比NA弱，不被MAO灭活，故升压作用持久2.1受体兴奋作用较弱，不引起心率失常3.化学性质稳定，收缩血管作用较弱可肌注，不引起局部组织缺血坏死4.肾血管无明显收缩作用，不引起急性肾功能衰竭5.快速耐受性，囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱2021/4/1625去氧肾上腺素(苯肾上腺素，Phenylephrine，新福林，neosynephrine)（静脉点滴、肌注均可）作用机制：激动1受体，对β受体无作用二、1受体激动药2021/4/1626药理作用：1.与NA比较升血压作用弱而持久肾血管收缩及肾血流量减少明显2.与阿托品比较兴奋瞳孔开大肌的1受体，作用弱，不升高眼内压和调节麻痹2021/4/1627瞳开大肌α1-R眼扩瞳2021/4/1628瞳孔扩约肌M-R2021/4/1629临床应用1.防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血压2.眼底检查2021/4/1630三、2受体激动可乐定（clonidine)作用机制：激动交感中枢2受体外周交感神经突触前膜2受体药理作用：降低血压（详细内容参见抗高血压药）2021/4/1631、β受体激动药2021/4/1632肾上腺素(adrenaline,AD,epinephrine,E)肾上腺髓质：AD85%，NA15%NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD药用AD为肾上腺髓质提取或人工合成品2021/4/1633体内过程口服吸收很少，在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏皮下注射吸收较慢，维持1h,极量1mg/次肌肉注射吸收较快，维持10~30min,0.25~0.5mg/次心内注射：0.25~0.5mg/次，生理盐水稀释10倍静脉注射或滴注：0.5~1mg/次2021/4/1634作用机制：激动1受体和1、2受体，强度相等药理作用:1.心脏激动1受体，正性作用剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动2021/4/16352.血管激动1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩激动2受体，骨骼肌血管扩张激动2受体冠状血管扩张腺苷作用血压升高，提高灌注压2021/4/16363.血压小剂量:收缩压升高：心脏兴奋，心输出量增加舒张压不变或下降，脉压差变大(骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩)大剂量:收缩压、舒张压升高，脉压差变小(皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张)2021/4/16374.支气管支气管平滑肌2受体1受体支气管扩张肥大细胞释放过敏介质抑制粘膜血管收缩通透性降低粘膜水肿消除肾上腺素（+）2021/4/16385.胃肠平滑肌张力降低。6.血糖升高：激动受体，促进糖原分解；降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛释放。2021/4/1639临床应用1.心脏聚停心室内注射（三联针：NA+AD+ISO）2.过敏性休克：AD首选血压下降，支气管收缩，粘膜水肿，过敏介质释放，呼吸困难激动1、1受体，血压升高激动2受体，支气管扩张，抑制过介质释放，呼吸困难改善2021/4/16403.支气管哮喘支气管哮喘急性发作4.与局麻药配伍收缩血管，减少局麻药吸收，延长局麻作用时间，减少局麻药吸收中毒局麻药中AD的浓度为1:25000(一次用量不超过0.3mg)。2021/4/1641不良反应心悸烦躁头痛血压升高心律失常心室颤动禁用:心、脑血管疾病糖尿病甲亢2021/4/1642麻黄碱(ephedrine)中药麻黄中提取的生物碱，现已人工合成2021/4/1643作用机制1.直接作用：激动1、2、1、2受体2.间接作用：促进神经末梢释放NA2021/4/1644作用特点(与AD比较）：1.化学性质稳定，口服有效2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持3~6h)3.易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显，表现为精神兴奋，不安和失眠4.快速耐受性，与受体饱和及递质耗竭有关2021/4/1645临床应用1.防治轻度支气管哮喘，对重症急性发作明显无效2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞，0.5-1%溶液滴鼻3.防治低血压状态4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状2021/4/1646多巴胺(dopamine,DA)NA的前体物，药用为人工合成品2021/4/1647NA的生物合成、贮存、释放和消失过程NA的合成囊泡胞浆酪氨酸多巴胺-羟化酶多巴脱羧酶多巴多巴胺酪氨酸羟化酶NAAD苯乙胺-N-甲基转移酶2021/4/1648体内过程1.口服无效(易在肠和肝中破坏)2.静脉滴注给药，在体内易被MAO和COMT所灭活，作用时间短3.不易通过血脑屏障，外周给药无中枢作用2021/4/1649作用机制：激动1、1及DA受体药理作用1.激动1受体，皮肤、粘膜血管收缩，血压升高，其作用比NA弱，也不引起局部组织缺血坏死2.激动1受体,心收缩力增强，心输出量增加，对心率影响较小，与AD、ISO比不引起心律失常2021/4/16503.激动DA受体(1)肾、肠系膜及冠状血管扩张，激动D1受体而激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP含量增加而引起血管扩张肾血管扩张，血流量增加，肾小球滤过增加，尿量增加，肾功能改善(2)激动肾小管D1受体，排Na+利尿2021/4/1651临床应用1.理想的抗休克药，治疗各种休克（因作用时间短，需静脉连续滴注给药，开始滴注速度为2~5ug/kg/min。用药前必需补足血容量）2.可用于急性肾功能衰竭及心功能不全2021/4/1652β受体激动药2021/4/165312受体激动药异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO)药用为人工合成品2021/4/1654体内过程1.口服吸收无效(在肠粘膜与硫酸基结合而失活)2.气雾剂吸入给药，吸收较快3.舌下给药，舌下静脉丛吸收4.静脉滴注给药，因不被MAO所代谢，作用时间较长2021/4/1655作用机制受体激动，1、2受体无选择性，强度相等对受体无作用2021/4/1656药理作用1.心脏激动1受体，其作用比NA、AD强2021/4/16572.血管冠状血管骨骼肌血管扩张2受体2021/4/16583.血压兴奋心脏，收缩压升高舒张骨骼肌血管，舒张压下降总体反应为血压下降2021/4/16594.支气管支气管平滑肌2受体1受体支气管扩张肥大细胞释放过敏介质抑制粘膜血管收缩通透性降低粘膜水肿消除异肾上腺素（+）2021/4/1660临床应用1.支气管哮喘，用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或气雾给药2.房室传导阻滞,治疗房室传导阻滞，舌下或静脉滴注给药3.心脏聚停，比AD作用强，心室内注射4.感染性休克，应补足血容易2021/4/1661不良反应禁用于冠心病，心肌炎及甲亢等心悸头晕心律失常心动过速（严重）心室颤动2021/4/16621受体激动药多巴酚丁胺(dobutamine)药用为人工合成品，口服无效，静脉给药2021/4/1663右旋体：阻断1受体，激动受体多巴酚丁胺消旋体左旋体：激动1受体，对受体激动作用弱2021/4/1664作用机制选择性激动1受体2受体作用很弱，对1受体几无作用2021/4/1665药理作用与ISO比较，正性肌力作用显著不增加心肌氧耗和心动过速2021/4/1666临床应用1.心力衰竭：由于心脏手术或心肌梗塞引起的心力衰竭-治疗心力衰竭的主要依据-ISO不能用于心力衰竭2.抗休克，其疗效优于ISO,且较安全特点：选择性激动1受体，增加心收缩力和心输出量，改善心脏泵功能的同时，很少影响心率和心肌氧耗增加2021/4/1667不良反应血压升高心悸头痛气短等剂量过大时偶可引起心律失常增加心肌氧耗2021/4/16682021/4/16692受体激动药-选择性2受体激动剂主要用于支气管哮喘等治疗沙丁胺醇（salbutamol)特布他林（terbutaline)共同特点：高选择性；β2β1，对α无效持久，对心脏影响小仅控制症状2021/4/1670分类非选择性β受体激动药：AD