大学课件：生物化学之肝生化

第十七章肝的生物化学BiochemistryinLiver肝是人体最大的实质性器官；肝也是体内最大的腺体；肝具有复杂多样的生物化学功能。肝的组织结构和化学组成特点:①肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;②肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;③肝具有丰富的肝血窦;④肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能肝系多种物质代谢之中枢生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）第一节肝在物质代谢中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism作用：一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？糖异生肝糖原的合成与分解糖酵解途径糖的有氧氧化磷酸戊糖途径不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态：•肝糖原合成↑•过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出•肝糖原分解↑•以糖异生为主•脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖饥饿状态：空腹状态：二、肝在脂类代谢中占据中心地位作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收•分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需肝内脂酸的代谢合成分解•甘油三酯、胆固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血；•合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”；•肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量的3/4以上。合成•脂肪酸的β氧化分解；•肝是降解LDL的主要器官；•降解、排出胆固醇的最重要途径；分解运输•合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT；•apoCⅡ是毛细血管内皮细胞LPL的激活剂；•肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。肝在血浆蛋白质代谢中的作用肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。•肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。•肝还可将氨转变成谷氨酰胺。肝也是胺类物质的重要生物转化器官肝在氨基酸代谢中的作用肝的另一重要功能是解氨毒。四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。脂溶性维生素的吸收；维生素的储存：肝是VitA、E、K和B12的主要储存场所；维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、VitD结合蛋白的合成；维生素的转化五、肝参与多种激素的灭活激素的灭活(inactivation):激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。主要方式：生物转化作用第二节肝的生物转化作用BiotransformationFunctionofLiver一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制（一）生物转化的概念机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。非营养物质:内源性：激素、神经递质、胺类等外源性：食品添加剂、药物、毒物等非营养物质生物转化的对象非构建组织细胞的成分非能源物质肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。生物转化的主要场所（二）生物转化的意义大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）二、肝的生物转化包括两相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。物质经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,才最终排出。（一）氧化反应——最多见的生物转化反应1.微粒体依赖P450的加单氧酶系—最重要NH2NH2HO苯胺对氨基苯酚依赖P450的加单氧酶存在部位：微粒体内(滑面内质网)组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。产物：羟化物或环氧化物NH2NH2HO苯胺对氨基苯酚OCH3OOOOONADPH+H++O2OOCH3OOOOOH2NNHNNNO+OHOCH3OOOOOH2NNNHNNOP450黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素B12,3-环氧黄曲霉素DNA-鸟嘌呤环曲霉素与DNA的结合产物2.线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在部位：线粒体内催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系存在部位：胞液中催化的反应醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。（二）还原反应＊硝基还原酶类(nitroreductase)＊偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：将硝基、偶氮化合物还原成相应胺类（三）水解反应＊多种水解酶类结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团（四）结合反应1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见*葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶目录*催化酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferases,UGT)举例：+UDPGAOH苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+UDP苯β葡糖醛酸苷雌酮OOH2.硫酸结合反应*硫酸供体*催化酶举例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHO3SO3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)硫酸转移酶(sulfatetransferase)3.酰基化反应4.谷胱甘肽结合反应NOCNHNH2+CH3CO~CoANOCNHNHCOCH3+HS-CoA异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽目录随胆汁排出6.甲基化反应5.甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸NCONH2+S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3++S-腺苷同型半胱氨酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)•影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等•意义：指导用药三、影响生物转化作用的因素苯巴比妥—诱导微粒体加单氧酶系（耐药性）—诱导UDP-葡萄糖醛酸转移酶（治疗新生儿黄疸）第三节胆汁与胆汁酸的代谢MetabolismofBileandBileAcids胆道系统肝分泌胆囊浓缩(肝胆汁)(胆囊胆汁)＊主要有机成分胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类等一、胆汁＊胆汁酸(bileacids)：存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐。游离胆汁酸(freebileacid)结合胆汁酸(conjugatedbileacid)二、胆汁酸的分类按结构分按来源分初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸7α-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。HCOOHOHOHOH3127胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸目录HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸目录三、胆汁酸的功能1.促进脂类的消化与吸收立体构型——亲水与疏水两个侧面2.抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值≥10︰1疏水侧亲水侧131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨胆酸的立体构型四、胆汁酸的代谢1.初级胆汁酸的生成﹡部位：肝细胞的胞液和微粒体中﹡原料：胆固醇※胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路﹡限速酶：胆固醇7α-羟化酶胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶过程2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环﹡部位：小肠下段和大肠﹡过程初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解脱羟3.胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。胆固醇结合胆汁酸（合成0.4~0.6g/d代谢池3~5g/d）胆汁酸肠肝循环的过程目录胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。第四节胆色素的代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆色素的概念＊胆红素(bilirubin)来源体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。※约80％来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。一、胆红素的生成与转运NNHNNOCOOOHCOHHOHH胆红素空间结构示意图＊生成过程•部位肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中•过程血红蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸胆红素•胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用＊胆红素的转运•意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。•竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，脂肪酸等•运输形式胆红素－清蛋白复合体二、胆红素在肝中的转变＊摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞＊转运内质网在胞浆与配体蛋白结合＊转化部位：滑面内网质反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH胆红素葡糖醛酸二酯的结构目录理化性质未结合胆红素（间接胆红素）结合胆红素（直接胆红素）水溶性小大脂溶性大小与清蛋白亲和力大小对细胞膜的通透性及毒性大小能否通过肾小球不能能与重氮试剂反应*间接阳性直接阳性两种胆红素理化性质的比较＊排泄结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环结合胆红素胆素原肠菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化＊过程﹡胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原﹡胆素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素游离胆红素＊胆素原的肠肝循环胆素原肠肝循环的概念肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogenenterohepaticcirculation)。血红蛋白珠蛋白血红素NADPH+H+NADP+胆绿素胆红素2O2H2OFe3++CONADPH+H+NADP+胆红素-清蛋白复合物胆红素配体蛋白胆红素-配体蛋白复合物葡糖醛酸胆红素UDPGAUDP内质网胞液肝细胞单核-吞噬细胞血液肠管葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原胆素原（少量