从外到内,深静脉全面预防策略的形成

从外到内，PE全面预防策略的形成血管外科孙建明骨科•骨科大手术后PE发生率高达28%[1]普通外科•高危腹部手术患者中，PE发生率高达10%[2]内科•85%的患者存在至少1个VTE危险因素[3]，10%死于PE[4]ICU•VTE发生率达33%，死亡患者中20%有PE[5]从外科到内科，PE隐患无处不在PE1.中国骨科杂志2009.29(6):p.602-4.2.BrJSurg,2004.91(8):p.965-74.3.ArchInternMed,2000.160(22):p.3415-20.4.Chest,2004.126(3Suppl):p.338S-400S.5.CritCareClin,2003.19(2):p.185-207.临床需要覆盖相关科室的PE全面预防策略骨科普通外科内科ICU全面评估PE风险选择合理抗凝治疗VTE风险评估——PE全面预防策略的基础PE全面预防选择合理的抗凝治疗VTE风险评估骨科大手术是VTE的极高危险因素高龄、创伤、既往VTE、肥胖、瘫痪、制动、术中应用止血带、全身麻醉、恶性肿瘤、中心静脉插管、慢性静脉瓣功能不全等极高危因素常见继发性危险因素骨科大手术全髋关节置换术全膝关节置换术髋部周围骨折手术危险因素越多，发生VTE的风险越高中华骨科杂志.2009,29(6):602-604VTE危险因素：引起静脉损伤、静脉血流停滞及血液高凝状态的原因骨科手术患者的VTE危险分度危险度判断指标低度危险手术时间45分钟，年龄40岁，无危险因素中度危险手术时间45分钟，年龄40－60岁，无危险因素手术时间45分钟，有危险因素手术时间45分钟，年龄40岁，无危险因素高度危险手术时间45分钟，年龄60岁，有危险因素手术时间45分钟，有危险因素，40－60岁极高度危险手术时间45分钟，年龄40岁，有多项危险因素骨科大手术、重度创伤、脊髓损伤注:危险因素指既往VTE病史、肿瘤、肥胖等中华骨科杂志，2009，29（6）：602-604普通外科患者VTE危险因素分层小手术，年龄40岁，无血栓危险因素小手术，伴血栓危险因素；或大手术、年龄40岁不伴危险因素非大手术、年龄60岁；或大手术伴其他高危因素或年龄40岁大手术、年龄40岁伴癌症，既往VTE史或存在血栓形成倾向低危中危高危BrJSurg.2004Aug;91(8):965-74.极高危PE发生率为2%-4%PE发生率为4%-10%内科患者中同样存在多重VTE危险因素•RAMP研究在ICU/CCU开展全国性、多中心VTE危险因素及其预防的流行病学现况调查，结果表明内科重症患者中有57.3%存在多重VTE危险因素危险因素个数ThrombRes,2010.126(4):p.270-5.内科患者VTE危险评估模型ThrombHaemost2005;94:750–9患者年龄是否超过40岁，患有急性内科疾病和制动？所有内科患者均应接受VTE风险评估有循证医学依据的疾病急性心梗急性心衰（NYHA分级为III/IV级）需要治疗的活动性肿瘤急性感染性疾病（包括严重感染性疾病/脓毒血症）呼吸系统疾病（需要/不需要机械通气的呼吸衰竭，慢性呼吸系统疾病加重）风湿性疾病（包括下肢急性关节炎及椎体压缩）缺血性卒中截瘫如无禁忌症，应用LMWH进行VTE预防2019/9/9预测DVT评估模型•Wells模型•Austar模型•Caprini模型•Geneva模型•血栓危险因素评估表（内/外）2019/9/9WELLS评分+1癌症活动期+1全腿肿+1下肢麻痹（关节成形/制动）+1小腿肿3㎝+13卧床，4周近期手术+1小腿凹陷性水肿+1深静脉区压痛+1表浅静脉扩张非曲张-2临床诊断其他疾病可能性DVT0分1-2分≥3选择合理的抗凝治疗——PE全面预防策略的关键PE全面预防选择合理的抗凝治疗VTE风险评估合理抗凝治疗的选择依据——重要临床静脉血栓事件研究终点ACCP推荐研究终点：“大型研究应采用重要的临床静脉血栓事件作为研究终点，其中包括致死性PE、有症状DVT或PE以及无症状的近端DVT。”GeertsWH,etal.Chest.2001;119:132S-175S.骨科大手术患者PE预防策略的形成外科患者VTE预防策略的形成内科及ICU患者PE预防策略的探讨和完善从外到内，合理抗凝治疗的探索骨科大手术患者PE预防策略的形成外科患者VTE预防策略的形成内科及ICU患者PE预防策略的探讨和完善依诺肝素预防PE的有效性和安全性首先在髋关节置换术患者中得到验证•在全髋关节置换术患者中进行了首个比较依诺肝素和UFH的随机双盲研究，共纳入237例患者，结果表明依诺肝素降低近端DVT风险达59%，且不增加出血风险ThrombHaemost1988;60(3):407-107.518.502468101214161820依诺肝素UFH近端DVT发生率（%）P=0.014RRR59%大出血发生率（%）0拓展患者类型，进一步体现重要临床静脉血栓事件的获益•在择期膝关节置换术患者中进行的随机、平行组、开放标签研究，共纳入453例患者•结果：与UFH相比，依诺肝素显著降低患者DVT风险达28%，有效避免了PE的发生ClinOrthopRelatRes,1995(321):p.19-27依诺肝素（n=228）UFH（n=225）DVT发生率（%）PE发生率（%）循证依据证实LMWH预防骨科大手术后PE的疗效•全髋关节置换术后预防血栓栓塞的荟萃分析，共纳入52项随机对照研究，10929例患者。结果表明：与安慰剂相比，应用低分子肝素可有效降低患者PE发生率达76%JBoneJointSurgAm,2000.82-A(7):p.929-38.PE发生率（%）76%权威指南推荐形成骨科大手术后抗凝策略全髋关节置换术、全膝关节置换术、髋部周围骨折手术：优先选择LMWH*抗凝（*LMWH包括依诺肝素、达肝素、那屈肝素）全髋关节置换术、全膝关节置换术、髋部周围骨折手术：术后12～24小时(硬膜外腔导管拔除后2～4小时)皮下给予常规剂量LMWH2009中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南2012ACCP9th中华骨科杂志2009.29(6):p.602-4.CHEST2012;141(2)(Suppl):e278S–e325S骨科大手术患者PE预防策略的形成外科患者VTE预防策略的形成内科及ICU患者PE预防策略的探讨和完善荟萃分析初步证实LMWH预防外科PE有效•一项荟萃分析共纳入34项针对外科手术患者的研究，结果发现LMWH较UFH显著降低DVT发生风险21%，PE发生风险56%，且未增加出血风险Lancet,1992.340(8812):p.152-6.ENOXACANII研究：依诺肝素减少外科重要临床静脉血栓事件•ENOXACANII研究共纳入因肿瘤行腹部或盆腔大手术的患者613例•证实：在研究期间及随访3个月时，依诺肝素均显著降低VTE发生风险，预防PE发生。NEnglJMed,2002.346(13):p.975-80P=0.02P=0.01VTE发生率（%）PE发生率（%）ACCP指南推荐外科患者VTE预防策略危险分层适宜的预防策略极低危（VTE发生率0.5%）不予特殊的药物（1B级）或器械（2C级）抗栓预防；尽早、积极地活动低危（VTE发生率0.5-1.5%）IPC(2C)中危（VTE发生率1.5-3%）LMWH(2B)/LDUH(2B)/IPC(2C)高危（VTE发生率3-6%）LMWH(1B)/LDUH(1B)+GCS(2C)CHEST2012;141(2)(Suppl):e227S–e277SIPC：间歇充气加压装置GCS：梯度压力弹力袜LDUH：小剂量普通肝素LMWH：低分子肝素骨科大手术患者PE预防策略的形成外科患者VTE预防策略的形成内科及ICU患者PE预防策略的探讨和完善*ACCP指南推荐的内科重症患者的预防方法包括：无药物预防禁忌患者使用普通肝素或低分子肝素;有药物预防禁忌患者使用机械预防方法（弹力袜或充气加压装置）•RAMP研究表明我国内科重症患者中接受ACCP指南推荐的预防措施*的比例仅20.2%，低于全球水平内科患者的PE预防刻不容缓ThrombRes,2010.126(4):p.270-5.Lancet,2008.371(9610):p.387-94.NEnglJMed2005;352:969–7739.5%全球我国20.2%RRR41%预防组（n=1255）无预防组（n=1251）P=0.001•有效预防可显著降低内科DVT/PE风险41%MEDENOX研究证实内科患者预防VTE的重要性•MEDENOX为随机双盲研究，入选1102例内科急诊住院患者。证实依诺肝素40mg治疗组14天使VTE发生相对风险降低达63%，有效避免了PE的发生NEnglJMed1999;341:793-800.依诺肝素（n=291）安慰剂（n=288）DVT发生率（%）PE发生率（%）依诺肝素预防内科VTE的有效性和安全性陆续得到证实MEDENOXn=11021PRINCEn=4512依诺肝素40mgqd依诺肝素20mgqd安慰剂qdUFH5000IUs.c.tid1.SamamaMM,etal.NEnglJMed1999;341:793-800.2.Kleberetal.AmHeartJ,2003.145(4):p.614-21..A.等效性检验：两种治疗等效，等效的定义是两组的最大差异为4%VTE第1-14天(%)P0.001出血(%)P=NSVTE(%)P=0.015（等效性检验A）不良反应(%)P=0.044依诺肝素预防内科VTE，不增加出血风险•与安慰剂或UFH相比，依诺肝素不增加大出血*风险；且与UFH相比，显著降低小出血**风险ThrombHaemost,2003.89(3):p.590-1*大出血定义：明显出血需输血，致死性出血、腹膜后出血、颅内出血血红蛋白降低≥3g/dl;**小出血定义：明显出血但未达到大出血标准大出血发生率（%）小出血发生率（%）依诺肝素vs.安慰剂P=0.5依诺肝素vs.UFHP=0.8依诺肝素vs.安慰剂P=0.5依诺肝素vs.UFHP=0.0001PREVAIL研究进一步验证依诺肝素预防重要临床静脉血栓事件的有效性PREVAIL研究是一项前瞻性、随机，开盲研究，共纳入1762例急性缺血性卒中患者，证实：依诺肝素40mg治疗组14天时使VTE事件*发生相对风险降低达43%，且不增加出血风险Stroke,2009.40(11):p.3532-40.VTE事件有临床意义的出血18.110.20.71.3p=0.0001p=0.23发生率(%)UFH依诺肝素RRR43%*症状性或无症状性DVT，有症状PE或致死性PE。依诺肝素延长预防实现进一步获益EXCLAIM研究是多中心、前瞻性、随机化、双盲、安慰剂对照研究，共纳入7500例重症患者，结果表明依诺肝素延长治疗28天可进一步降低VTE发生风险37.5%（2.5%vs.4.0%;p0.05）AnnInternMed.2010;153:8-18依诺肝素（n=2485）安慰剂（n=2510）新型抗凝药预防内科VTE的安全性尚待探讨•MAGELLAN研究表明：利伐沙班预防VTE事件*第10天时疗效不劣于依诺肝素，到第35天时表现出明显优势(RRR23%，P=0.02)。然而整个研究期间利伐沙班组大出血发生率(1.1%)显著高于依诺肝素（0.4%)依诺肝素仍然显示出较好的临床净获益(7.8%vs.9.4%)VTE事件发生率（%）大出血发生率（%）RRR23%*无症状及有症状的DVT、有症状的非致命性PE及VTE相关的死亡Cohenetal,2011ACCpresentation内科住院患者PE预防策略的权威推荐LDUH：小剂量普通肝素LMWH：低分子肝素内科VTE高危患者可以皮下注射LMWH进行预防。预防VTE的有效剂量：依诺肝素40mgqd；达肝素5000