食品毒理学-外源化学物致癌作用

2吸烟、酒精使用、不健康饮食和缺乏身体活动在全世界范围内都是主要癌症危险因素。一些慢性感染也是癌症的危险因素，在低收入和中等收入国家具有主要影响。乙肝病毒、丙肝病毒和一些种类的人乳头状瘤病毒分别增加罹患肝癌和宫颈癌的风险。感染艾滋病毒大大增加患癌症的风险，如宫颈癌。癌症的危险因素通过改变或避免以下主要危险因素，30%以上的癌症可以得到预防。烟草使用体重超重或肥胖不健康饮食，水果和蔬菜摄入量低缺乏身体活动酒精使用性传播人乳头瘤病毒感染乙肝病毒感染电离辐射和非电离辐射城市空气污染家庭使用固体燃料产生的室内烟雾。改变和避免危险因素TheConstitutionofCausesofDeath(USA，2000)CausesofdeathMale（%）Female（%）Diseaseofthecirculatorysystem37.1941.09Malignantneoplasms24.2921.78Diabetesmetllitus2.633.08Accidentsandadverseeffects5.542.91Mentaldisorders1.502.31Infectiousandparasiticdisease2.702.22others26.1526.611957、1984、1999、2004年我国城市主要疾病死因构成比及死因顺位顺位1957198419992004死因比例(%)死因比例(%)死因比例(%)死因比例（%）1呼吸系统16.86心脏病22.65脑血管病22.28恶性肿瘤27.232传染病7.93脑血管病21.13恶性肿瘤21.66脑血管病18.473肺结核7.51恶性肿瘤21.11心脏病16.37心脏病17.234消化系统7.31呼吸系统8.79呼吸系统15.28呼吸系统12.775心脏病6.61消化系统4.32意外伤害6.52损伤中毒6.56乳腺癌的危险因素1.激素治疗，如雌激素/孕激素(estrogen-progestin)双激素治疗，使浸润性乳腺癌的发病率增加大约24％；2.电离辐射（Ionizingradiation）总体发病率增加六倍左右；3.肥胖症，增加绝经后妇女患癌症的风险；4.酒精，剂量依赖的方式增加乳房癌的风险；5.家族遗传背景。82.2kgwiththoseweighing58.7kg,RRwas2.85(95%CI,1.81–4.49)RRforwomen4alcoholicdrinksperdaycomparedwithnondrinkersis1.32(95%CI,1.19–1.45).TheRRincreasesby7%(95%CI,5.5%–8.7%)1drinkperday“1drink”•不同国家对“一标准杯”的定义有所不同：◆英国，一标准杯是指一杯含有10毫升（7.9克）酒精的饮料;◆澳大利亚，一标准杯是指一杯含有12.7毫升（10克）酒精的饮料；◆日本，一标准杯是指一杯含有25毫升（19.75克）酒精的饮料;◆美国，一标准杯是指一杯含有0.6盎司（18毫升）酒精的饮料（“盎司”是指美制液体盎司，1美制液体盎司约等于30毫升）。3对于不同的饮料，由于酒精度不同，所以“一标准杯”所指的分量也就不同。下面以美国为例，说明对于不同的酒精饮料而言，“一标准杯”到底是指多少量的酒：降低乳腺癌风险的相关因素1.运动，每星期超过4小时的中高强度的运动能减少患乳腺癌的风险；2.早孕，20岁之前足月妊娠患乳腺癌的风险有所下降，这点在国内不太现实；3.哺乳，能减少患乳腺癌的风险，所以提倡母乳喂养。降50%vs未生育者或35y后生育者RRdecreasedby4.3%(95%CI2.9-5.8)forevery12monthsofbreastfeedinginadditiontoadecreaseof7.0%(5.0-9.0)foreachbirth•1775年——英国Pott阴囊癌（煤烟）•1895年——德国Rehn职业性膀胱癌（染料）•1915年——日本山极和市川试验性皮肤癌（煤焦油）•1930年——英国Kennway多环芳烃动物皮肤癌•1945年——英国Case职业性膀胱癌（染料）80％-90％的人类癌症和环境因素有关化学因素占90％以上研究历史β-萘胺及联苯胺烟草30％(25％-40％)酒精3％(2％-4％)饮食35％(10％-70％)食品添加剂＜1％生殖和性行为7％(1％-13％)职业4％污染2％工业产品＜1％药品和医学处置1％地球物理因素(包括紫外线等)3％感染10％？未知7％？(化学因素约占77％)归因于环境因素的癌症死亡的百分率(范围):•肿瘤指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物，在人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。•化学致癌物(chemicalcarcinogen)指能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率和死亡率的化合物。•化学致癌作用(chemicalcarcinogenesis)指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。具有这类作用的化学物质称为“化学致癌物”相关概念4•第一节化学致癌物的分类•第二节化学致癌机制•第三节观察化学毒物致癌作用的基本方法第一节化学致癌物的分类IARC将化学物对人类致癌性资料和对实验动物致癌性资料分为四级（900种）：•组1，对人类是致癌物HumanCarcinogen对人类致癌性证据充分者属于本组。•组2，对人类是很可能或可能致癌物。①组2A，对人类很可能是致癌物Probable②组2B，对人类是可能致癌物Possible•组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类–NotClassifiableasaCarcinogen：limitedevidenceinanimalsintheabsenceofhumandata.Examples：styrene，urethane.•组4，对人类可能是非致癌物-NotaHumanCarcinogen5121075824912012已鉴定的人类主要环境致癌因素化学致癌物：如香烟烟雾中的化学致癌物等饮食中的污染物：如黄曲霉素物理因素：如紫外线、石棉、氡致病菌和病毒：如幽门螺旋菌、乙肝病毒和丙肝病毒某些生活方式：如吸烟、过度暴露于阳光、过度脂肪摄入等5分类19871994199720002004前后增加Group1506374789545Group2Group2A375056636629Group2B15920922523524182Group3381452480483497116Group4111110小计628775836861901272IARC评价的各类致癌因素的数量变化化学致癌物按作用结果分类按照传统的分类，致癌物可分为：•引发物或启动物(initiator)•促癌物(pro-motor)•催展物(progressor)•genotoxiccarcinogens•直接致癌物•间接致癌物•无机致癌物•non-genotoxiccarcinogens•促长剂•激素调控剂•细胞毒剂•过氧化物酶体增殖剂•免疫抑制剂•固态物质•未分类：二恶烷美舍吡伦根据致癌机制分类1．遗传毒性致癌物（genotoxiccarcinogens）直接致癌物（directcareinogens）：在体内不需要经过代谢活化即可致癌间接致癌物（indirectcareinogens）：在体内经代谢转化，其产物具致癌作用无机致癌物：亲电子剂或通过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA的改变与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质占化学致癌物的大多数可利用遗传毒理学试验来检测2．非遗传毒性致癌物（epigenotoxiccarcinogens）不作用于机体遗传物质的化学致癌物6（1）促长剂本身无致癌性，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用，也可促进“自发性”转化细胞发展成癌佛波酯(TPA及其衍生物)、苯巴比妥、二丁基羟基甲苯(BHT)、1,8,9-蒽三醇、DDT、Alkanes及胆盐（2）内分泌调控剂（3）免疫抑制剂主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起促长剂作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。如嘌呤同型物（4）细胞毒剂可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌发展，如次氮基三乙酸及氯仿等（5）过氧化物酶体增殖剂可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯（6）固态物质物理状态是关键性因素，可能涉及细胞毒性，如塑料、石棉3.未分类二恶烷、美舍吡伦助致癌物（cocarcinogens）：不具有引发和促长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。如乙醇、二氧化硫第二节化学致癌机制一、化学致癌作用-多因素、多基因参与的多阶段过程–致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与–不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的–多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用–个体不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响癌基因、原癌基因和抑癌基因：1、癌基因癌基因（oncogene）：细胞基因组中能够使正常细胞发生恶性转化的基因。原癌基因（proto-oncogene）：基因激活或异常表达后可使细胞恶性转化的基因。2、抑癌基因（anti-oncogene）指正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性。7前致癌物Precarcinogens近致癌物proximatecarcinogens终致癌物ultimatecarcinogens代谢酶代谢酶二、与致癌作用有关的代谢活化与灭活黄曲霉毒素B1（aflatoxinAFB1）肝脏代谢脱甲基、羟化、环氧化反应羟化代谢产物与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合由尿和胆汁排出环氧化反应产物终致癌物黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物可与DNA脱氧鸟嘌呤第7位N结合形成加合物化学致癌物的代谢活化BayregionK-region多环芳烃（polycyclicaromatichydrocarbons，PAH）苯并（a）芘[benzo(a)pyrene，BP]代谢羟化、环氧化反应羟化代谢产物与谷胱甘肽结合排出环氧化反应主要终致癌物7,8-二醇9,10-环氧苯并（a）芘可与DNA结合化学致癌物的代谢活化N-亚硝胺（nitrosamines）二甲基亚硝胺（dimethynitrosamineDMA）代谢脱甲基、脱亚硝基反应脱亚硝基代谢P450催化下生成醛和胺脱甲基代谢终致癌物甲基碳宾离子可使核酸和蛋白质亲核部位甲基化化学致癌物的代谢活化三、DNA修复与致癌过程正确修复错误修复损伤–突变损伤–修复–突变8引发阶段（initiation）促长阶段（promotion）进展阶段（progression）四、化学致癌过程本身或其代谢产物能与DNA作用，导致体细胞突变为引发细胞的化学物引发剂作用于引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的化学物促长剂作用于促长阶段转变成进展期的化学物进展剂致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，此种细胞称为“启动细胞”（initiatedcell），诱发细胞突变的因素称为启动剂。启动阶段/引发阶段亲电子剂细胞在致癌作用的第一阶段变成启动细胞后，在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下才能观察到的或有时肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤，这就是致癌作用的第二阶段，称为促进阶段，起促进作用的因素称作促进剂或促癌剂。促进阶段/促长阶段9促进剂本身不能诱发肿瘤，只有在启动剂作用后再以促进剂反复作用方可促使肿瘤发生。启动与促癌足量引发剂可诱发肿瘤一次单用引发剂不诱发肿瘤促长剂本身不诱发肿瘤一次用引发剂后给以促长剂可诱发肿瘤促长剂必须多次重复引发作用不可逆促长剂仅在引发剂后才发挥作用–启动和促进两个阶段所引起的良性损伤并不是致死性的；–演